利拉鲁肽注射液说明书

Liraglutide Injection

利拉鲁肽

利拉鲁肽是通过基因重组技术，利用酵母生产的人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，其化学名称为Arg³⁴ Lys²⁶ -{N-ε-[γ-Glu(N-α-十六酰基)]}-GLP-1[7-37]。分子式：C₁₇₂H₂₆₅N₄₃O₅₁，分子量：3751.20 Da。 本品以苯酚作为抑菌剂，每100mL本品中加入苯酚0.55g。 其他成份：二水合磷酸氢二钠、丙二醇、盐酸和/或氢氧化钠（仅作为pH调节剂）和注射用水。

为无色或几乎无色的澄明等渗液；pH=8.15。

本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖：适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。

用量：利拉鲁肽的起始剂量为每天0.6mg。至少1周后，剂量应增加至1.2mg。预计一些患者在将剂量从1.2mg增加至1.8mg时可以获益，根据临床应答情况，为了进一步改善降糖效果，在至少1周后可将剂量增加至1.8mg。推荐每日剂量不超过1.8mg。 本品可用于与二甲双胍联合治疗，而无需改变二甲双胍的剂量。 本品可用于与磺脲类药物联合治疗。当本品与磺脲类药物联用时，应当考虑减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险（见【注意事项】）。 调整本品的剂量时，无需进行自我血糖监测。然而，当本品与磺脲类药物联合治疗而调整磺脲类药物的剂量时，可能需要进行自我血糖监测。 特殊人群 肾功能损害：轻度肾功能损害的患者不需要进行剂量调整。在中度肾功能损害患者中的治疗经验有限。目前不推荐本品用于包括终末期肾病患者在内的重度肾功能损害患者（见【药代动力学】）。 肝功能损害：在肝功能损害患者中的治疗经验有限，因此不推荐本品用于轻、中、重度肝功能损害患者（见【药代动力学】）。 用法：本品每日注射1次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药。本品经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。在改变注射部位和时间时无需进行剂量调整。然而，推荐本品于每天同一时间注射，应该选择每天最为方便的时间。更多有关给药的指导参见使用及其他操作的注意事项。 本品不可静脉或肌内注射。

可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药。

在5项大规模的长期临床试验中，已有超过2500例患者接受了本品单药治疗或本品与二甲双胍、磺脲类药物（加或不加二甲双胍）或二甲双胍加罗格列酮联合治疗。 不良反应发生的频率定义如下：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100，<1/10）；少见（≥1/1000，<1/100），罕见（≥1/10000，<1/1000）；非常罕见（<1/10000）；不详（根据现有的数据无法评价）。在每个频率分组中，不良反应都是按照严重性降低的顺序列出。 临床试验期间最常见的不良反应为胃肠道不适：恶心和腹泻非常常见，呕吐、便秘、腹痛和消化不良常见。在本品治疗的开始阶段，这些胃肠道不良反应发生频率可能更高。上述不良反应通常在治疗持续数天或数周内减轻。 下面列出了本品长期III期对照临床研究中报告的不良反应和（上市后）自发报告的不良反应。对于在长期临床研究中确定的不良反应，如果其发生率>5%，且其在本品治疗组患者中的发生率高于在对照组中的发生率，则将其列入。下文还包含了发生率≥1%、且在本品治疗组患者中的发生率大于其在对照组中发生率的2倍的不良反应。对于相关的（上市后）自发报告的不良反应的发生率，是基于这些不良反应在III期临床研究中的发生率进行计算的。 III期对照临床研究中报告的和（上市后）自发报告的不良反应发生频率（N = 2501例本品治疗组患者） 代谢与营养疾病：常见低血糖、厌食、食欲下降。 神经系统疾病：常见头痛。 胃肠道疾病：非常常见恶心、腹泻；常见呕吐、消化不良、上腹痛、便秘、胃炎、肠胃胀气、腹胀、胃食管返流、嗳气；非常罕见胰腺炎（包括坏死性胰腺炎）。 免疫系统疾病：罕见过敏反应。 感染与侵染：常见上呼吸道感染。 全身疾病和给药部位反应：常见注射部位反应；少见不适。 肾与泌尿系统疾病：少见急性肾衰竭、肾损害（见【注意事项】）。 代谢与营养疾病：少见脱水（见【注意事项】）。 皮肤与皮下组织疾病：常见皮疹；少见荨麻疹、瘙痒。 心脏疾病：常见心率增快。 在一项本品单药治疗的临床试验中，本品治疗组低血糖的发生率低于活性对照组（格列美脲）。最常见的不良事件为胃肠道疾病以及感染与侵染。低血糖：临床研究中大部分确认的低血糖事件均为轻度。未在本品单药治疗的研究中观察到重度低血糖事件。重度低血糖比较罕见，主要发生在本品与磺脲类药物联用时 （0.02事件/患者年）。本品与磺脲类药物之外的口服抗糖尿病药物合用时所观察到的低血糖事件非常少（0.001事件/患者年）。 胃肠道不良反应：大部分恶心均为轻至中度，呈一过性，且很少会导致治疗停止。在本品单药治疗的临床试验中，本品2个剂量组中的患者在开始治疗的前几周报告的恶心的发生率（14%）比格列美脲组患者恶心的发生率（3%）高。接受本品治疗的患者恶心的发生率随时间的推移而降低，治疗16周后，利拉鲁肽组和格列美脲组患者恶心的发生率相抵。 70岁以上患者接受本品治疗时，可能会出现更多的胃肠道反应。 轻度肾功能损害（肌酐清除率60 - 90 mL/min）的患者接受本品治疗时，可能会出现更多的胃肠道反应。 退出：在长期（26周或更长）对照试验中，本品治疗组患者中由于不良反应导致的退出率为7.8%，而在对照组患者中为3.4%。本品治疗组中最常见的导致退出的不良反应为恶心（2.8%）和呕吐（1.5%）。 免疫原性：与其他含蛋白质或肽类的药物可能具有免疫原性相一致，患者在接受本品治疗之后可能会产生抗利拉鲁肽抗体。平均有8.6%的患者会产生抗体。抗体形成不会导致本品疗效的降低。 胰腺炎：在本品长期临床试验期间已经报告了少数（<0.2%）急性胰腺炎病例。在本品上市后使用中也报告了胰腺炎病例。本品与胰腺炎之间的因果关系尚不明确。 甲状腺事件：在所有中、长期临床试验中，全部利拉鲁肽、安慰剂和全部对照药组中甲状腺不良事件的总体发生率分别为33.5、30.0和21.7事件/1000患者年；而严重甲状腺不良事件的发生率分别为5.4、2.1和1.2事件/1000患者年。 甲状腺肿瘤、血降钙素浓度升高以及甲状腺肿是最常报告的甲状腺不良事件。利拉鲁肽治疗组每1000受试者年的上述不良事件发生率分别为6.8、10.9及 5.4，相比之下，这一比率在安慰剂治疗组分别为每1000受试者年6.4、10.7及2.1，在对照药组分别为每1000受试者年2.4、6.0及 1.8。 过敏反应：在本品上市后使用中，已经报告了包括荨麻疹、皮疹和瘙痒在内的过敏反应。 在本品上市后使用中，已经报告了少数伴随其他症状（如低血压、心悸、呼吸困难和水肿）的过敏反应。

以下患者禁用：对本品活性成份或者本品中任何其他辅料过敏者。

本品不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。 本品并非胰岛素替代物。 本品不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN 2）。 本品在纽约心脏病学会（NYHA）分级I - II级的充血性心力衰竭患者中的治疗经验有限。尚无在NYHA分级III - IV级的充血性心力衰竭患者中应用的经验。 在炎症性肠病和糖尿病性胃轻瘫患者中的治疗经验有限，因此不推荐本品用于这些患者。 本品治疗过程中会伴随有一过性的胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。 已经发现使用其他GLP-1类似物与发生胰腺炎风险相关。 已有少数急性胰腺炎的报道。应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状：持续、严重的腹痛。如果怀疑发生了胰腺炎，应该停用本品和其他潜在的可疑药物。 一些临床试验已经报告了包括血降钙素升高、甲状腺肿和甲状腺肿瘤在内的甲状腺不良事件，尤其是在之前患有甲状腺疾病的患者中（见【不良反应】）。 接受本品治疗的患者已经报告了包括肾损害和急性肾衰竭在内的脱水的体征和症状。 接受本品治疗的患者，应告知其治疗期间有发生胃肠道不良反应相关性脱水的潜在风险，应采取预防措施以避免体液耗竭。 接受本品联合磺脲类药物治疗的患者发生低血糖的风险可能增加（见【不良反应】）。减少磺脲类药物的剂量可以降低低血糖的风险。 对驾驶和机械操作能力的影响：尚未研究本品对驾驶和机械操作能力的影响。应告知患者在驾驶和操作机械时预防低血糖发生，特别是当本品与磺脲类药物合用时。

在临床试验和上市后使用中，已报告的药物过量所使用的剂量高达推荐维持剂量的40倍（72mg）。已报告的不良事件包括重度恶心和重度呕吐。无重度低血糖的报告。所有患者均恢复并且没有出现并发症。 如果发生药物过量，应当根据患者的临床体征和症状采取适当的支持治疗。

由于缺乏相关数据，不推荐本品用于18岁以下儿童和青少年。根据一项在健康受试者中进行的药代动力学研究以及对患者（18-80岁）的群体药代动力学数据分析的结果，年龄不会对利拉鲁肽的药代动力学产生与临床相关的影响。因此，不需要根据年龄进行剂量调整。在年龄≥75岁患者中的治疗经验有限。目前尚无本品用于妊娠妇女的充分数据。 动物研究已经表明本品具有生殖毒性（见临床前安全性数据）。 本品对人类的潜在风险尚不清楚。 本品不得在妊娠期间使用，此时推荐使用胰岛素。如果患者在治疗期间计划怀孕或已经怀孕，应停止本品治疗。利拉鲁肽是否在人乳中分泌，尚不清楚。动物研究已经表明，利拉鲁肽及其结构上紧密相关的代谢产物在乳汁中出现的比例很低。由于缺少相关经验，本品不得在哺乳期内使用。

在体外研究中已经证实，利拉鲁肽和其他活性物质之间发生与细胞色素P450和血浆蛋白结合有关的药代动力学相互作用的可能性极低。 利拉鲁肽对胃排空的轻度延迟可能会影响同时口服的其他药物的吸收。相互作用研究并未表明药物的吸收出现了任何与临床相关的延迟。少数经本品治疗的患者至少报告了1次严重腹泻事件。腹泻可能会影响同时口服的药物的吸收。 扑热息痛：利拉鲁肽不会改变扑热息痛单次给药1000 mg之后的总体暴露。扑热息痛的峰浓度（C_max）降低了31%，而达峰时间（t_max）中位数延迟了15分钟。与扑热息痛联用时不需要进行剂量调整。 阿托伐他汀：利拉鲁肽对阿托伐他汀单次给药40 mg之后的总体暴露没有产生具有临床意义的改变。因此，阿托伐他汀与本品联用时不需要进行剂量调整。在利拉鲁肽的作用下，阿托伐他汀的峰浓度（C_max）降低了38%，而中位达峰时间（t_max）从1小时延长至3小时。 灰黄霉素：利拉鲁肽不会改变灰黄霉素单次给药500 mg之后的总体暴露。灰黄霉素的峰浓度（C_max）增加了37%，而达峰时间（t_max）中位数未发生变化。灰黄霉素和其他低溶解度和高渗透性的药物与本品联用均不需要进行剂量调整。 地高辛：单次给予地高辛1 mg同时合用利拉鲁肽可使地高辛的AUC降低16%，C_max降低31%。t_max从1小时延长至1.5小时。基于上述结果，无需调整地高辛给药剂量。 赖诺普利：单次给予赖诺普利20 mg同时合用利拉鲁肽可使赖诺普利的AUC降低15%，C_max降低27%。达到赖诺普利峰浓度的中位t_max从6小时延长至8小时。基于上述结果，无需调整赖诺普利给药剂量。 口服避孕药：单次给予一种口服避孕药之后，利拉鲁肽分别使乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的峰浓度（C_max）降低了12%和13%。利拉鲁肽使两种成份的达峰时间（t_max）皆延长了1.5小时。对乙炔雌二醇或左炔诺孕酮的总体暴露没有产生具有临床意义的影响。因此，联用利拉鲁肽预期不会影响口服避孕药的避孕效果。 华法林和其他香豆素衍生物：尚未进行任何药物相互作用研究。接受华法林或其他香豆素衍生物治疗的患者开始接受本品治疗后，推荐进行更为频繁的INR（国际标准化比值）监测。 胰岛素：尚未对本品与胰岛素联用进行评价。 配伍禁忌：添加至本品的物质可能会导致利拉鲁肽的降解。在未进行配伍禁忌研究的情况下，本品不得与其他药品混合。

利拉鲁肽是一种GLP-1类似物，与人GLP-1具有97%的序列同源性，人GLP-1可以结合并激活GLP-1受体。GLP-1受体为天然GLP-1的靶 点，GLP-1是一种内源性肠促胰岛素激素，能够促进胰腺β细胞葡萄糖浓度依赖性地分泌胰岛素。与天然GLP-1不同的是，利拉鲁肽在人体中的药代动力学 和药效动力学特点均适合每天一次的给药方案。皮下注射给药后，其作用时间延长的机理包括：使吸收减慢的自联作用；与白蛋白结合；对二肽基肽酶IV（DPP-IV）和中性内肽酶（NEP）具有更高的酶稳定性，从而具有较长的血浆半衰期。 利拉鲁肽的活性由其与GLP-1受体间特定的相互作用介导，导致环磷酸腺苷（cAMP）的增加。利拉鲁肽能够以葡萄糖浓度依赖的模式刺激胰岛素的分泌，同 时以葡萄糖浓度依赖的模式降低过高的胰高糖素的分泌。因此，当血糖升高时，胰岛素分泌受到刺激，同时胰高糖素分泌受到抑制。与之相反，在低血糖时利拉鲁肽 能够减少胰岛素分泌，且不影响胰高糖素的分泌。利拉鲁肽的降血糖机理还包括轻微延长胃排空时间。利拉鲁肽能够通过减轻饥饿感和能量摄入降低体重和体脂量。 药效学效应：利拉鲁肽的作用持续时间为24小时，能够通过降低2型糖尿病患者的空腹及餐后血糖而改善血糖控制。 在2型糖尿病患者中，单次给予利拉鲁肽可以观察到胰岛素分泌率以葡萄糖浓度依赖的模式增加。

遗传毒性：遗传毒性研究数据显示，利拉鲁肽对人体没有特殊危害。 生殖毒性：动物研究并未显示出利拉鲁肽会对生育力会产生直接的有害作用，但是在最高剂量下会轻度增加早期胚胎的死亡率。孕中期给予利拉鲁肽可以导致母体动物体重下降和胎仔生长减慢，并伴有意义不明的大鼠肋骨及家兔骨骼变异。大鼠接受利拉鲁肽后新生仔鼠的生长减慢，且高剂量组在断乳期后此效应仍然存在。尚不清楚新生仔鼠生长减慢系因为直接GLP-1效应导致新生仔摄取母乳量减少，或者因为热量摄取减少导致母乳产量下降所致。 致癌性：在大鼠和小鼠为期2年的致癌性试验中观察到非致死性的甲状腺C细胞肿瘤。在大鼠中，未观察到未见不良反应的剂量水平（NOAEL）。猴在接受20个月的给药后未观察到这些肿瘤。在啮齿类动物中的这些发现系一种非遗传毒性的、GLP-1受体介导的特定作用所致，啮齿类动物对该作用尤为敏感。此作用与人体的相关性可能较低，但是不能完全排除。未发现其他与给药相关的肿瘤。

临床疗效：5项双盲、随机、对照临床试验对本品控制血糖的效果进行了评价。与安慰剂相比，本品治疗可使糖化血红蛋白A1c（HbA1c）、空腹血糖和餐后血糖产生具有临床和统计学意义的改善。 这些研究共入选了3978例接受治疗的2型糖尿病受试者（2501例受试者接受了本品治疗），其中53.7%为男性，46.3%为女性，797例受试者 （508例接受本品治疗）的年龄≥65岁，而113例受试者（66例接受本品治疗）的年龄≥75岁。另一项开放、随机、对照研究对本品与艾塞那肽进行了比较。 血糖控制：下面是一项为期52周关于本品单药治疗经过饮食和运动或一种口服抗糖尿病药物（OAD）血糖控制不佳受试者的临床试验结果。 在持续26周的试验中，与安慰剂相比，本品与二甲双胍、格列美脲或二甲双胍加罗格列酮联用可使患者的HbA1c出现持续的降低，并且具有统计学意义（P<0.0001）。 甘精胰岛素剂量调整指南 自我监测空腹血糖（FPG）≤5.5 mmol/L（≤100 mg/dL）目标：无需调整甘精胰岛素剂量。 FPG>5.5且<6.7 mmol/L（>100且<120 mg/dL）：甘精胰岛素剂量增加0 - 2单位[按照研究者根据上一次访视时的情况（例如按照受试者是否出现了低血糖事件）制定的个体化建议]。 FPG≥6.7 mmol/L（≥120 mg/dL）：甘精胰岛素剂量增加2单位。 与格列美脲相比，本品单药治疗52周可使HbA1c显著降低（P<0.0014）并且作用持久。 本品用于既往接受饮食和运动控制血糖的患者时，HbA_1c水平降低至7%以下，且持续12个月。 基线HbA1c超过9.5%的患者接受本品单药治疗后HbA1c平均降低了2.1%，而在联合用药研究中接受本品的患者HbA1c的平均降低程度为1.1 - 2.5%。 HbA1c达标的患者比例：经过52周的治疗后，本品单药治疗达到HbA1c<7%的患者比例显著高于接受格列美脲治疗的患者，并且具有统计学意义（P≤0.0007）。经过26周的治疗后，接受本品与二甲双胍、磺脲类药物或二甲双胍加噻唑烷二酮联合治疗的患者中达到HbA1c≤6.5%的比例要显著高于接受上述药物单药治疗的患者，并且具有统计学意义（P≤0.0001）。在所有为期26周的联合用药研究中，本品作为联合用药而非替代治疗时，均有更多的受试者达到HbA_1c<7%。 空腹血糖：本品单用或联合1种或2种口服抗糖尿病药物治疗后可使空腹血糖降低13 - 43.5 mg/dL（0.72 - 2.42 mmol/L）。这种降低在治疗的前两周内即可观察到。 餐后血糖：本品可使三餐后血糖均降低，降幅为31 - 49 mg/dL（1.68 - 2.71 mmol/L）。 β细胞功能：根据稳态模型β细胞功能指数（HOMA-B）和胰岛素原/胰岛素的比值等检测方法，有关临床研究结果提示，本品可以改善β细胞功能。在使用本品治疗52周后，在2型糖尿病患者亚组中（N=29）证实其可以改善第1和第2时相分泌。 体重：本品单药治疗52周后可以观察到持续的体重减轻。 本品与二甲双胍、二甲双胍+格列美脲或二甲双胍+罗格列酮联用时也可在整个研究期间观察到1.0-2.8 kg的体重减轻。 基线时体重指数（BMI）越大的患者，体重减轻的程度越大。 接受本品治疗的患者体重的降低与呕吐的发生无关。 本品与二甲双胍联用可使内脏脂肪组织减少13 - 17%。 血压：在整个研究期间，与基线相比，本品可使收缩压自基线平均降低2.3- 6.7 mmHg；与活性对照相比，本品可使收缩压降低1.9- 4.5mmHg。收缩压的降低出现在体重减轻之前。

吸收：利拉鲁肽经皮下注射后的吸收比较缓慢，在给药后8-12小时达到最大浓度。单次皮下注射利拉鲁肽0.6mg之后，利拉鲁肽的最大浓度估计值为9.4nmol/L。在1.8mg的利拉鲁肽剂量水平下，利拉鲁肽的平均稳态浓度（AUCT/24）达到约34nmol/L。利拉鲁肽的暴露程度随剂量成比例增加。单次给予利拉鲁肽，药时曲线下面积（AUC）的个体内变异系数为11%。 利拉鲁肽皮下注射后的绝对生物利用度约为55%。 分布：皮下注射后的表观分布容积为11-17 L。 利拉鲁肽静脉注射后的平均分布容积为0.07L/kg。利拉鲁肽可与血浆蛋白广泛结合（>98%）。 代谢：单次给予健康受试者放射标记的[3H]-利拉鲁肽的24小时内，血浆中的主要成分为利拉鲁肽原型药物。检测到两种少量血浆代谢产物（分别为总血浆放射性暴露的≤9%和≤5%）。利拉鲁肽以一种与大分子蛋白类似的方式进行代谢，尚无特定器官被确定为主要的消除途径。 消除：[³H]-利拉鲁肽给药后，在尿液和粪便中没有检测到完整的利拉鲁肽。所给予的放射性中仅有少部分作为利拉鲁肽相关的代谢产物经尿液或粪便排泄（分别是6%和5%）。尿液和粪便中的放射性主要在前6-8天内排泄，分别对应于三种少量的代谢产物。 利拉鲁肽单次皮下注射后的平均清除率约为1.2L/小时，消除半衰期约为13小时。 特殊人群 性别：对男性及女性患者的群体药代动力学数据分析结果以及一项在健康受试者中进行的药代动力学研究结果显示，性别不会对利拉鲁肽的药代动力学产生具有临床意义的影响。 种族来源 ：一项包含白人、黑人、亚洲人和西班牙人受试者的群体药代动力学分析的结果显示，种族差异不会对利拉鲁肽的药代动力学产生与临床相关的影响。 肥胖：群体药代动力学分析提示，体重指数（BMI）不会对利拉鲁肽的药代动力学产生显著影响。 肝功能损害：一项单次给药临床试验评价了利拉鲁肽在不同程度肝功能损害受试者中的药代动力学。与健康受试者相比，轻至中度肝功能损害受试者的利拉鲁肽暴露降低了13-23%。重度肝功能损害（Child Pugh评分>9）受试者的利拉鲁肽暴露显著降低（44%）。 肾功能损害：与肾功能正常的受试者相比，肾功能损害受试者的利拉鲁肽暴露降低。轻度（肌酐清除率，CrCL 50-80 mL/min）、中度（CrCL 30-50mL/min）以及重度（CrCL<30mL/min）肾功能损害和需要透析的终末期肾病受试者的利拉鲁肽暴露分别降低了33%、14%、27%和28%。

注射剂

本品为可调节剂量、一次性预填充注射笔，由笔型注射器和装有3ml液体的笔芯组成。笔芯由1型玻璃制成，内有一个活塞（嗅丁基橡胶），并由一个橡胶塞（嗅丁基橡胶/聚异戊二烯橡胶）密封。 笔型注射器由聚烯烃和聚缩醛制成。 每支笔含有3ml溶液，可以进行30次0.6mg，15次1.2mg或10次1. 8mg注射。 包装规格：每盒1支；每盒2支。

本品应冷藏于2-8℃冰箱中（勿接近冰箱的冷冻室）。不可冷冻。首次使用后，应在30℃以下贮藏或冷藏在2-8℃冰箱中，不可冷冻；首次使用后的效期为1个月。 盖上笔帽避光保存。 应当告知患者在每次注射后按照当地的要求丢弃注射针头，同时，贮藏本品笔芯时切勿带有针头。这可以避免污染、感染和渗漏，同时能确保给药准确。

30个月。

A10BX07