利比说明书

Recombinant Human Interferon Beta-1a Solution for Injection

重组人干扰素β1a

主要成份：重组人干扰素β1a。由哺乳动物（中国仓鼠卵巢）细胞产生的重组人干扰素。 赋形剂： 人血清白蛋白、甘露醇和醋酸钠。

本品为无色澄明液体。

本品适用于患有多发性硬化症(MS)且在过去两年内至少有 2 次复发的患者。对不处于复发期的继发进展型多发性硬化症患者，其有效性还未得到证实。请见药代动力学特性

本品的推荐剂量为:皮下注射 44 μg(12MIU),每周 3 次。对专家认为不能耐受高剂量的患者推荐剂量为:皮下注射 22 μg(6MIU),每周 3 次。初次治疗必须在有治疗此疾病经验的医生指导下进行。首次使用本品时,为了产生快速减敏作用以减少不良反应,在最初 2 周内建议给药剂量为 8.8 μg(2.4MIU)[即 44 μg(12MIU)药品 0.1 ml 或 22 μg(6MIU)药品 0.2 ml];第 3-4 周,给予 22 μg(6MIU)[即 44 μg(12MIU)药品 0.25 ml 或全量 22 μg(6MIU):从第 5 周起给予全量 44 μg(12MIU).至今为止,尚不清楚患者多长时间可治愈。治疗 4 年以上的安全性及有效性尚未得到证实。建议患者在最初治疗后的 4 年内至少每隔一年做一次检查,主治医生依个体情况决定长期治疗方案。

总体描述： 接受 Rebif 治疗的患者在开始治疗的第一个六个月中，有 40% 预计会出现典型的假流感样症状。大部分患者会有注射部位的反应，主要为轻微炎症及红斑。肝功的实验室参数无症状升高及白细胞降低也常见。大多数观察到的干扰素 p-1a 的不良反应通常都很轻微且可逆，当剂量减少时反应良好。为避免严重或持续的不良反应，根据医生的意见可暂时减少Rebif 的剂量或中断给药。全身：很罕见,过敏反应。皮肤及四肢不适：很罕见,血管神经性水肿、风疹、多形性红斑、多形性红斑样皮肤反应、脱发。肝、胆系统异常：罕见,肝炎（有或没有黄疸）。中枢和周围神经系统：很罕见,惊厥。周围血管（心脏外）：很罕见,血栓栓塞。精神异常：很罕见,自杀倾向。注射部位的不适：常见,注射部位炎症及反应;常见,注射部位疼痛；不常见,注射部位坏死、脓肿及结块。全身不适：很常见,流感样症状，头痛；常见,肌肉痛、关节痛、乏力、寒战、发烧。肝、胆系统异常：很常见,转氨酶无症状升高。皮肤及四肢不适：常见,搔痒、皮疹、红斑状皮疹、斑丘疹。红细胞及白细胞异常：常见,嗜中性白血球减少、淋巴细胞减少、白血球减少、血小板减少、贫血。内分泌异常：不常见,甲状腺功能障碍（T3、T4 升高.TSH 降低）。胃肠功能异常：常见,腹泻、呕吐、恶心。精神异常：常见,忧郁、失眠。临床试验中确定的不良反应：所列的数据来自多发性硬化临床试验的数据库（安慰剂-824 名患者；Rebif22μgTIW = 398 名患者：Rebif44ugTIW = 727 名患者），数据表明六个月观察到的不良反应的频率（大于安慰剂）。上市后监控时确定的不良反应：个体严重和/或经常发生的不良反应特性信息 Rebif 如其它干扰索β一样，具有引起严重肝脏损害包括急性肝功能衰竭的潜在危险。罕有症状的肝功能障碍的机理不清。大多数严重肝脏损害是在治疗的第一个六个月出现。特殊危险因子还未确认。如果出现黄疸或其它肝功能障碍的临床症状则应停止 Rebif 治疗（见“注意项”部分）。按药理学分类的不良反应:干扰素的使用也与食欲减逼、头晕、焦虑、心律失常、血管舒张、心悸、月经过多及子宫出血有关。在干扰素β的治疗期间可能出现自身抗体的形成增加。

本品禁用于己知对天然或重组干扰素β、人血白蛋白或本品赋形剂过敏的患者。 同时也禁用于妊娠妇女（见妊娠脯乳期妇女用药）、严重抑郁和/或有自杀想法的患者及有癫痫病史且经治疗未充分控制发作的患者。

应告知患者与使用本品有关的最常见的不良反应,包括假流感综合症的症状(见不良反应)。这些症状在治疗初期最明显,随着治疗的进行其发生率及严重程度均会降低。有抑郁症状的患者慎用本品。已知多发性硬化患者中抑郁和自杀倾向的发生率较高且与干扰素的使用有关。使用本品的患者出现抑郁和,或自杀倾向症状时应立即通知主治医生,对这些患者应严密监测并给予适当的治疗,同时考虑停用本品(见禁忌及不良反应)。有癫痫发作史的患者应慎用本品。没有癫痫病史但在本品治疗过程中癫痫发作的患者,在重新开始β1a 干扰素治疗之前必须确定病因并给予适当的抗惊厥治疗。心脏疾病,如心绞痛、充血性心力衰竭或心律失常的患者在开始本品治疗时若临床症状恶化,必须进行密切的监测。与本品治疗相关的假流感综合症症状可能对心脏病患者造成困扰,注射部位坏死在使用本品的患者中已有报道(见不良反应)。为减少注射部位发生坏死的危险建议患者:采用无菌注射技术每次注射变换部位对患者的自我注射过程特别是那些注射部位已发生反应的患者应进行定期检查。如果发生皮肤损伤甚至伴有注射部位的肿胀和液体外渗,建议患者在继续本品注射前咨询医生。如果患者存在多处皮肤损伤,必须中止本品治疗直至皮肤损伤痊愈。如果患者单处皮肤损伤的坏死面积不太大,则可继续治疗。应告诉患者干扰素β可能会引起流产(见妊娠/哺乳及临床前安全性资料)。本品进行临床试验时,常见转氨酶无症状升高(尤其是 ALT)并有 1-3% 的患者转氪酶高出正常值上限(ULN)的 5 倍。若 ALT 高于 ULN5 倍,应考虑降低本品剂量,当 ALT 恢复正常时再逐渐增加剂量。有肝病史、临床确诊的活动性肝炎、酒精滥用及 ALT 升高(>25 倍 ULN)的患者慎用本品。在治疗开始前,治疗的 1、3、6 个月及其后无临床症状的定期检查中应监测血清 ALT 水平。如果出现黄疸或肝功能障碍的其它临床症状应停止本品治疗。本品如其它干扰素β一样,具有引起严重肝脏损害包括急性肝功能衰竭的潜在危险。罕有症状的肝功能障碍的机理不清。特殊危险因子还未确认。使用干扰素可引起化验结果的异常。因此,对多发性硬化患者除了通常要求进行监测的实验室参数之外,在使用本品时还建议进行肝酶监测、白细胞总数和分类、血小板计数检查。接受本品治疗的患者可能出现甲状腺功能异常或使甲状腺异常恶化。建议进行基础甲状腺功能检查,如结果异常,在治疗开始后的每 6-12 个月重复检查;若基础检查结果正常,除非出现甲状腺功能障碍的临床表现,否则不必进行常规检查(见不良反应)。严重肾脏或肝脏功能损害的患者及严重骨髓抑制的患者使用本品时应谨慎并进行密切监测。可能出现抗干扰素β1a 的血清中和抗体。出现这些抗体的精确发生率尚不肯定。临床资料表明,使用本品 24-48 个月后,约 24% 使用 22 μg(6MIU)剂量的患者及约 13-14% 使用 44 μg(12MIU)剂量的患者出现抗本品的血清抗体。这些抗体的出现己表明可降低本品(β-2 微球蛋白和新蝶呤)的药效。尽管抗体产生的临床意义尚未完全阐明,但中和抗体的产生与临床有效性及 MRI 变量的降低有关。若患者对本品的治疗反应不足且产生中和抗体,其主治医生应重新评价继续使用本品的利益/风险比。血清抗体测定法的不同及抗体阳性定义的不同,限制了不同产品间抗原性的可比性。对本品用于不能行走的多发性硬化患者的安全性及有效性仅有少量资料。装于注射器中的溶液可直接使用。任何未用的产品或废弃物应按当地要求处理。

迄今为止尚无药物过量的报道。如果出现药物过量，应住院观察并给予适当的支持性治疗。

尚未在妊娠妇女中进行过本品的研究。在猴子中，使用其它大剂量干扰素可引起流产（见临床前安全性资料）。 这种作用在人类中不能排除。 接受本品治疗的育龄妇女必须采取适当的避孕措施。对打算妊娠或已妊娠患者应告诉她本品对胎儿可能造成的危害并中止本品治疗。 尚不清楚本品是否能够进入母乳。由于哺乳可能导致严重的不良反应，因此必须停止哺乳或中止本品治疗。

C级：

尚未进行本品与其它药物在人体中相互作用情况的研究。对干扰素在人和动物中降低肝脏细胞色素 P-450 依赖酶活性已有报道。当本品和治疗指数狭窄并在很大程度上依赖肝脏细胞色素 P-450 系统清除的药物(如抗癫痫药或某些类型的抗抑郁药物)联合应用时须谨慎。对本品与皮质类固醇或 ACTH 的相互作用尚未进行过系统研究。临床研究表明,多发性硬化患者在复发期可使用本品和皮质类固醇或 ACTH 治疗。尚未在妊娠妇女中进行过本品的研究。在猴子中,使用其它大剂量干扰素可引起流产(见临床前安全性资料)。这种作用在人类中不能排除。接受本品治疗的育龄妇女必须采取适当的避孕措。对打算妊娠或已妊娠患者应告诉她本品对胎儿可能造成的危害并中止本品治疗。尚不清楚本品是否能够进入母乳。由于哺乳可能导致严重的不良反应,因此必须停止哺乳或中止本品治疗。

默克雪兰诺有限公司

86978860000372,86978860000396,86978860000327,86978860000389,86978860000334,86978860000365

药物治疗组:细胞因子,ATC 编码:L03AB。干扰素(IFNs)是一组内源性的话蛋白,具有免疫调节、抗病毒及抗增生作用。本品由人干扰素β天然氨基酸序列组成。它由哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞产生,因而耱基化方式与天然蛋白相似。本品对多发性硬化的明确作用机制仍在研究中。本品的安全性和有效性已通过下述治疗方案在复发缓解型多发性硬化患者中进行了评价,即:剂量范围 11-44 μg(3MIU-12MIU),皮下注射,每周 3 次。按照批准的剂量,本品已被证明可以降低临床复发率(两年内降低约 30%)及发病的严重程度。患者残疾进展的比例(如定义的那样 3 个月后在 EDSS 方面至少有一个点的提高)从 39%(安慰剂组)降至 30%(22 μg 治疗组)及 27%(44 μg 治疗组)。经过 4 年的治疗,22 μg 治疗组患者平均恶化率降低 22%,44yg 治疗组患者平均恶化率降低 2 g%(与安慰剂治疗 2 年然后分别以本品 22yg 或“雌潜序组相比)。对继发进展型多发性硬化患者进行的 3 年临床试验表明,本品对残疾进展无显著疗效,但复发率降低约 30%。如果将患者分为两组(入组前 2 年复发或未复发),本品对未复发的残疾患者无效,但对复发患者,研究结束时残疾进展的比例从 70%(安慰剂组)降低到 57%(22 μg 及 44 μg 联合使用组)。若后一组患者出现这种结果,应给予谨慎的分析。由于本品尚未在原发进展型多发性硬化患者中进行研究,所以不得用于此类患者。猴 6 个月及大鼠 3 个月的毒理试验表明,本品除一过性发热外尚未发现其它明显毒性。本品既无致突变性也不会导致基因断裂。尚未进行致癌研究。在猴中进行的胚胎/胎儿毒性研究表明本品无生殖毒性。基于其它干扰素α和β的研究,不能排除流产危险性增加的可能性。尚无干扰素β1a 对男性生育能力作用的资料。

健康志愿者静脉内给药后，干扰素β1a 血清水平以多指数方式与注射剂量呈比例迅速下降。初始半衰期大约数分钟，终半衰期为数小时，可能存在一个深藏的房室。皮下或肌肉注射本品后，血清中的干扰素β保持低水平.但在注射后 12-24 小时仍可检出。皮下或肌肉注射本品的动力学与干扰素β相同。单剂量注射 60 μg，平均在注射后 3 小时达到最大峰浓度 6-10IU/ml（以免疫测定法测得）。以同样剂量皮下注射，48 小时重复一次，4 次后出现中度蓄积（约 2.5 倍 AUC）。药效学的变化与本品的给药有关，但不受给药途径的影响。单次注射后，2-5A 合成酶的细胞内和血清活性以及β-2 微球蛋白和新蝶呤的血清浓度在 24 小时内升高，之后 2 天内降低。肌肉注射和皮下注射所产生的效应完全相同。每 48 小时皮下给药一次，4 次后产生持续升高的生物学效应，而未出现任何耐受迹象。干扰素β1a 主要通过肝脏和肾脏代谢和排泄。

注射剂

6.0×10^6IU/0.5ml/支(22μg)；1.2×10^7IU/0.5ml/支(44μg)；132μg(36MIU)

1支、3支/盒、12支/盒

于原包装中存放于 2～8 ℃ ，不可冷冻。若暂无冷藏条件，本品可置于 25 ℃ 以下，但最多不超过 30 天。应置于儿童接触不到的地方。 超过效期后不得使用

660.00元起

24个月

S20130071,S20130074,S20170033,S20130073,S20170034,S20130072

国家基本医疗保险和工伤保险药品