新博舒说明书

Nifekalant Hydrochloride for Injection

盐酸尼非卡兰

本品主要成分为盐酸尼非卡兰。 化学名称：1，3-二甲基-6-[2-[N-(2-经乙基)-3-(4-硝基苯基）丙氨基]乙氨基]-2, 4-(lH, 3H)-嘧啶二酮盐酸盐 化学结构式： 

本品为类白色至淡黄色疏松块状物或粉末。

其它药物无效或不能使用情况下的危及生命的室性心动过速、心室颤动。

1．负荷量单次静脉注射：成人常规用量每次0.3mg/kg，溶入0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液10～20ml中，在连续心电监护下，5分钟内注射完毕。可适当增加剂量，最大剂量不得超过0.5mg/kg。（国内临床试验最大剂量）2．维持量静脉输注：在单次静脉注射后期望获得有效的维持疗效时，成人常规用量0.4mg/kg/hr，在持续心电监护下等速静脉输注。应将本品溶入0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中，推荐尼非卡兰浓度为1mg/ml（60kg患者负荷量48mg/h，每小时入液量不超过50ml），最高浓度不超过2mg/ml。另外，可根据患者对药物的反应情况适当增减剂量，最大用量不得超过0.8mg/kg/hr。重复单次静脉注射时，为了避免血药浓度上升过高，应间隔2小时以上才可开始下次给药。如果患者短时间内（药物半衰期以内）应用过其他抗心律失常药物（I类或III类），换用尼非卡兰时，负荷量和维持剂量酌减（建议减半）。本品使用时，根据配液条件及联合使用的药物的情况，可能会产生配伍禁忌。因此，使用时请严格控制配伍药物的选择和配液条件（参照【注意事项】第9条）。注射尼非卡兰使用单独输液管路，不要与其他药液混合使用。

1. 国内临床试验数据注射用盐酸尼非卡兰在国内上市前临床试验完成的26例病例中，共出现3例不良反应，如下表所示：

2. 国外上市前临床研究数据注射用盐酸尼非卡兰日本上市前临床研究中，354例患者接受该药物，共有31例（8.8%）32例次不良反应，其中主要的不良反应为：包括Tdp（尖端扭转型室性心动过速）等在内的致心律失常作用11例（3.1%）12例次。主要的临床检查指标异常为ALT（丙氨酸氨基转移酶）升高6例（2.0%），LDH（乳酸脱氢酶）升高4例（1.3%）。
3. 国外上市后大样本临床观察研究数据注射用盐酸尼非卡兰日本上市后完成的“使用结果调查研究”中，进行安全性分析的1399例患者，有310例（22.2%）721例次不良反应。其中，主要不良反应为：尖端扭转型室性心动过速（Tdp） 54例次（3.9%），室性心动过速48例次（3.4%），心室颤动36例次（2.6%）。在临床检查值异常中发生率较高的有LDH（乳酸脱氢酶）升高41例次（2.9%），ALT（丙氨酸氨基转移酶）升高36例次（2.6%），AST（天冬氨酸氨基转移酶）升高36例次（2.6%），γ-GTP（γ-谷氨酰转肽酶）升高32例次（2.3%），心电图QT间期延长34例次（2.4%）。此外，在儿童用药的11例中，出现1项白细胞升高及CK（磷酸肌酸激酶）升高的临床检查值异常。（1）严重不良反应致心律失常（5%以上）室性心动过速（包括尖端扭转型室性心动过速）、心室颤动、室性期外收缩、心房颤动、心房扑动等都可能发生。当上述症状出现时，应立即停药，并采取静脉注射利多卡因、静脉注射硫酸镁或直流电复律等措施进行适当处理。（2）其他不良反应

发生率是截至注射用盐酸尼非卡兰日本上市后再审查批准通过（2010年8月）为止，根据临床试验以及“使用结果调查研究”计算出的。（※主动报告的发生率不详）注（1）须进行充分的观察，特别是在确认为QT间期过度延长、窦性停搏、QRS波宽大等情况下，须立即减量或终止给药。

禁用 （1）QT间期显著延长； （2）不可同时输注胺碘酮注射剂； （3）原则上禁用于孕妇或可能怀孕的妇女，但在必需情况下，可谨慎使用。

1． 本品仅限用于其它药物无效或不能使用情况下的危及生命的室性心动过速、心室颤动患者。2． 本品仅限于对难治性心动过速、心室颤动有丰富治疗经验的医生处方使用，用药场所须各种检查设施齐全，应具有抢救室性心动过速和心室颤动的设备和条件。3． 本品慎用于以下患者：（1）有明显窦性心动过缓病史的患者（有增加心动过缓的可能）；（2）有传导功能受损的患者（房室传导阻滞、窦房传导阻滞、束支传导阻滞）（有可能加重传导阻滞）（3）低血钾患者（有引发室性心动过速包括尖端扭转型室速等心律失常的可能）；（4）严重肾功能损害的患者（可能使本品的血药浓度上升，或使其半衰期延长，加重肾功能损害）；（5）严重肝功能不全的患者（可能使本品的血药浓度上升，或使其半衰期延长）；（6）老年人（参照【老年用药】）。4． 单次静脉注射时必须于5分钟内缓慢地注射完毕。若快速注射，血药浓度急剧上升可能发生QT间期过度延长，心率减慢或窦性停搏，甚至室性心动过速（含尖端扭转型室速）、室颤等心律失常。5． 本品给药过程中，必须进行心电图的连续监测，并注意观察临床症状，尤其当QT间期过度延长（超过0.6秒）时，应立即减量或终止给药。6． 本品停止注射后应至少进行1小时的连续心电监护。7． 本品用于难以口服给药及紧急情况下。在需要继续抗心律失常治疗时，一旦有可能口服给药，应及时替换为口服药物治疗。8． 与其它抗心律失常药联合使用的有效性和安全性尚未确定，联合使用时必须仔细观察。（参照【药物相互作用】）9． 配药应注意的事项：（1）本品溶解后应即刻使用。需保存或需持续静脉注射情况下，溶解后使用不得超过24小时。（用生理盐水或5%葡萄糖注射液溶解后的本品溶液在室温散光照射下可保持稳定24小时）（2）同下列注射液进行配伍时，会发生含量下降、混浊、沉淀、结晶析出、有关物质增加等配伍变化，因此要避免同这类药物混合注射：
硫喷妥钠、坎利酸钾、呋塞米、盐酸阿普林定、盐酸多巴胺、地西泮、盐酸雷尼替丁、胞磷胆碱、三磷酸腺苷二钠、碳酸氢钠注射液、醋酸林格液、高热量复方氨基酸注射液。（3）同下列注射液进行配伍时，在本品不同的溶解液或配伍浓度下，可能会导致含量下降、混浊、沉淀、结晶析出、有关物质增加等配伍变化的发生，因此要避免同这类药物混合注射：静脉注射用利多卡因制剂、醋酸氟卡尼、肝素钠。10． 给药时应注意的事项：（1）静脉给药可能会导致静脉炎、注射部位不良反应（疼痛、炎症、红肿、硬结等）、注射部位脓肿、皮肤溃疡形成，请务必注意，出现上述症状时给予合理的医疗处置。（2）某些联合用药的药物，在本品不同的溶解液或配制浓度下，可能会导致使用过程中输液管内析出结晶，因此请务必注意。一经发现结晶析出，应迅速更换新的输液器材（含三通阀）等，进行合理的医疗处置。

低出生体重儿、新生儿、婴儿、幼儿及儿童的使用经验尚缺乏。老年患者应慎重使用本品。（老年患者中肝、肾功能低下者较多，血药浓度上升且半衰期延长的可能性增加。） 孕妇或有妊娠可能的妇女原则上不应使用本品，特殊情况下应慎重使用。[动物（大鼠）实验中以50mg/kg多次给药情况下，有使胎儿短尾等致畸作用的报道]哺乳期妇女应避免使用本品，不得已使用的情况下应避免哺乳。[动物（大鼠）实验中本品有向乳汁中迁移分布的报道]

1. 联合用药的禁忌

注意：使用时请遵医嘱。2. 联合用药的注意事项

非卡兰组剔除1例，共计25例患者用于评价注射用盐酸尼非卡兰对顽固性持续性室性心动过速的转复及预防效果。其中负荷剂量0.3~0.5mg/kg，维持剂量0.4~0.8mg/kg/hr。注射用盐酸尼非卡兰转复成功率68%，总有效率76%。

2. 国外上市前临床试验注射用盐酸尼非卡兰在日本上市前临床试验中，分别评价了单次静脉注射药物对自然发作持续性室性心动过速的终止效果，及维持静脉注射药物对电生理诱导的持续性室性心动过速的预防效果。①对其他药物无效的重症室性心动过速患者的自然发作，单次静注本品可有效地抑制心动过速。7例患者中，判定为[改善]以上的5例中有3例可通过静注本品停止自然发作，其他2例经直流电复律无法终止室速发作，但静注本品后再次使用直流电复律，可终止自然发作的室性心动过速。

②在用电生理学检查法进行的3个室性心动过速诱发试验中，均证明本品持续静脉输注有预防效果。3个试验的整体改善度判定基准略有不同，按照以下方法在统一评价标准的基础上判断有效率。统一评价标准显效：能完全抑制诱发或只能诱发连续出现不满15次的非持续性室性心动过速。有效：只能诱发连续出现15次以上且未满30秒的非持续性室性心动过速。无效：室性心动过速的诱发性不变。恶化：诱发新的室性心动过速。

3. 国外上市后临床试验本品在国外上市后再审查期间进行了两项大样本临床研究。1）上市后特别调查研究该项研究自1999年12月至2002年12月，在日本的29个研究中心开展，旨在对盐酸尼非卡兰治疗威胁生命的顽固性室性心律失常（包括室性心动过速VT/心室颤动VF）的有效性及安全性进行再评价，共纳入患者194例，其中191例纳入有效性及安全性分析。所有病例资料收集后，由疗效判定委员会从两个方面判断尼非卡兰的有效性：①终止VT/VF发作；②防止VT/VF复发。用于评价静脉给予负荷剂量尼非卡兰终止发作的有93例患者(其中持续性VT53例，VF26例，VF+VT14例)。达到VT/VF终止45例（48.4%）， VT、VF间无显著差异（持续性VT组52.8%，VF组50%，VT+VF组28.6%）。亚组分析显示，给予盐酸尼非卡兰前使用胸外直流电复律无效的39例患者中，使用尼非卡兰后，9例直接终止VF/VT，15例再次使用胸外直流电复律成功，达到终止VF/VT的总有效为24例（61.5%）。用于评价持续使用盐酸尼非卡兰防止复发的有99例患者（其中持续性VT45例，VF15例，VT+VF39例）。防止复发60例（60.6%），VF、VT间无显著差异，（持续性VT组60.0%，VF组80.0%，VT+VF组53.9%）。2）上市后使用调查研究该项研究自1999年9月至2005年3月，在日本301家中心开展，旨在调查注射用盐酸尼非卡兰未知不良反应、不良反应的发生率及对安全性、有效性等造成影响的因素，共纳入病例1402例，其中1399例纳入有效性及安全性分析。大部分病例按照说明书采用了0.3mg/kg/5分钟单次静脉注射后0.4mg/kg/小时持续静脉滴注的剂量。620例患者用于分析终止VT/VF发作效果，其中380例有效、238例无效、2例恶化，有效率为61.29%(380/620)。前期未使用其他药物且未实施直流电复律而首先使用尼非卡兰的终止发作率为69.2%（18/26）。前期使用其他药物（基本为利多卡因）无效后使用尼非卡兰的终止发作率为63.9%（76/119）。直流电（DC）复律无效、VT/VF持续发作使用尼非卡兰后再次使用直流电成功转复率为59.8%（107/179）。964例患者用于分析防止VT/VF复发效果，其中803例有效、144例无效、17例恶化，有效率为83.30%(803/964)。前期未使用其他药物而直接使用尼非卡兰的有效率为84.8%（156/184）；其他药物无效后使用尼非卡兰有效率为82.1%（592/721）。

四川百利药业有限责任公司

86902120000529

抗心律失常作用：尼非卡兰可抑制犬折返性心律失常即心肌梗塞后的室速和室颤，并预防心脏猝死。但对自律性增高型心律失常效果微弱。犬注射尼非卡兰可见剂量依赖性心率降低，伴QT间期延长，对血压及心肌收缩性（左心室内压上升速度）未见明显影响。对于伴随基础性心脏病的心功能低下的难治性室性心动过速病例，尼非卡兰可提高心输出量及心功能系数，但对心肌梗塞后的心功能未见明显影响。

遗传毒性：尼非卡兰高剂量可诱发染色体变异；Ames试验在代谢活化条件下结果为可疑阳性。
生殖毒性：大鼠生育力及早期胚胎发育毒性试验，雄性大鼠给药剂量达40mg/kg/日可见部分动物死亡、呼吸缓慢、自发活动低下；雄性大鼠给药剂量大于20mg/kg/日，雌性动物给药剂量达40mg/kg/日，可见给药部位肿胀，对母体动物的NOAEL为10mg/kg/日，对子代生长发育的NOAEL为40mg/kg/日。大鼠胚胎-胎仔生长发育毒性试验，大于25mg/kg/日给药组可见母体体重增加抑制、摄食量减少及肝重量降低；50mg/kg/日给药组胎仔短尾，腰肋发生率增加。对母体动物的NOAEL为12.5mg/kg/日，对子代生长发育的NOAEL为25mg/kg/日。家兔胚胎-胎仔生长发育毒性试验，大于12.5mg/kg/日给药组母体动物发生死亡，大于0.5mg/kg/日给药组可见动物蹒跚、痉挛。对母体动物的NOAEL为0.5mg/kg/日，对子代生长发育的NOAEL为12.5mg/kg/日。大鼠围产期给药毒性试验，50mg/kg/日给药组母体动物可见呼吸减缓、自发运动低下及肝重量下降。大于25mg/kg/日给药组胎鼠肝脏重量降低。对母代动物的NOAEL为25mg/kg/日，对子代生长发育的NOAEL为12.5mg/kg/日。

国内上市前临床试验 本品国内上市前临床试验共计完成 31 例病例的研究，其中 5 例为胺碘酮对照，注射用盐酸尼非卡兰组剔除 1 例，共计 25 例患者用于评价注射用盐酸尼非卡兰对顽固性持续性室性心动过速的转复及预防效果。其中负荷剂量 0.3~0.5 mg/kg,维持剂屋 0.4〜0.8 mg/kg/hr。注射用盐酸尼非卡兰转复成功率 68%，总有效率 76%。 详见药品说明书 剔除

国外上市前临床试验 注射用盐酸尼非卡兰在日本上市前临床试验中，分别评价了单次静脉注射药物对自然发作持续性室性心动过速的终止效果，及维持静脉注射药物对电生理诱导的持续性室性心动过速的预防效果。（1）对其他药物无效的重症室性心动过速患者的自然发作，单次静注本品可有效地抑制心动过速。7 例患者中，判定为[改善]以上的 5 例中有 3 例可通过静注本品停止自然发作，其他 2 例经直流电复律无法终止室速发作，但静注本品后再次使用直流电复律，可终止自然发作的室性心动过速。 

（2）在用电生理学检查法进行的 3 个室性心动过速诱发试验中，均证明本品持续静脉输注有预防效果。 3 个试验的整体改善度判定基准略有不同，按照以下方法在统一评价标准的基础上判断有效率。 统一评价标准 显效：能完全抑制诱发或只能诱发连续出现不满 15 次的非持续性室性心动过速。 有效：只能诱发连续出现 15 次以上且未满 30 秒的非持续性室性心动过速。 无效：室性心动过速的诱发性不变。 恶化：诱发新的室性心动过速。 详见药品说明书国外上市后临床试验 本品在国外上市后再审查期间进行了两项大样本临床硏究。 （1）上市后特別调查研究 该项研究自 1999 年 12 月至 2002 年 12 月，在日本的 29 个研究中心开展，旨在对盐酸尼非卡兰治疗威 胁生命的顽固性室性心律失常（包括室性心动过速 VT/心室觀动 VF)的有效性及安全性进行再评价，共 纳入患者 194 例，其中 191 例纳入有效性及安全性分析。所有病例资料收集后，由疗效判定委员会从两 个方面判断尼非卡兰的有效性：①终止 VT/VF 发作；②防止 VT/VF 复发，用于评价静脉给予负荷剂量尼非卡兰终止发作的有 93 例患者(其中持续性 VT53 例，VF26 例， VF + VT14 例)。达到^177「终止 45 例（48.4%),^1、VF 间无显著差异（持续性 VT 组 52.8%，VF 组 50%, VT + VF 纟且 28.6%)。亚组分析显示，给予盐酸尼非卡兰前使用胸外直流电复律无效的 39 例患者 中，使用尼非卡兰后，9 例直接终止 VF/VT, 15 例再次使用胸外直流电复律成功，达到终止 VF/VT 的总 有效为 24 例（61.5%)。用于评价持续使用盐酸尼非卡兰防止复发的有 99 例患者（其中持续性 VT45 例，VF15 例， VT + VF39 例）。防止复发 60^ ( 60.6% )，VF、VT 间无显著差异，（持续性 VT 组 60.0%，VF 组 80.0%. VT + VF 组 53.9%)。（2）上市后使用调查研究 该项研究自 1999 年 9 月至 2005 年 3 月，在日本 301 家中心开展，旨在调查注射用盐酸尼非卡兰未知不良反应、不良反应的发生率及对安全性、有效性等造成影响的因素，共纳入病例 1402 例，其中 1399 例 纳入有效性及安全性分析。大部分病例按照说明书采用了 0.3 mg/kg/5 分钟单次静脉注射后 0.4 mg/kg/小时持续静脉滴注的剂量。620 例患者用于分析终止 VT/VF 发作效果，其中 380 例有效、238 例无效、2 例恶化，有效率为 61.29% ( 380/620 )。前期未使用其他药物且未实施宣流电复律而首先使用尼非卡兰的终止发作率为 69.2% ( 18/26 ).前期使用其他药物（基本为利多卡因）无效后使用尼非卡兰的终止发作率为 63.9% (76/119).直流电（DC)复律无效、VT/VF 持续发作使用尼非卡兰后再次使用直流电成功转 复率为 59.8% (107/179 )。964 例患者用于分析防止 VT/VF 复发效果，其中 803 例有效、144 例无效、17 例恶化，有效率为 83.30%(803/964)。前期未使用其他药物而直接使用尼非卡兰的有效率为 84.8% (156/184 )，•其他 药物无效后使用尼非卡兰有效率为 82.1% ( 592/721 )。

本品药代动力学数据来源于日本原研产品的文献资料。1. 吸收健康成年男子在5分钟内以0.1～0.4mg/kg单次静注本品。血浆中原型药物浓度在给药后即刻达最高值，其后呈二相性消除。以0.3mg/kg静注本品时，β相的消除半衰期为1.53小时，AUC与给药量呈正比增加，其他参数与给药量无关，为定值，呈线性关系。健康成年男子以0.4mg/kg/h持续静注本品。血浆中原型药物浓度在给药后的4小时达稳态。给药终止后与单次静注时相同，呈二相性消除。

2. 分布血清蛋白结合率为86.4~94.6%（离心超滤法测得）3. 代谢健康成年男子静注本品时，血浆中主要代谢物为葡糖醛酸结合体（M-GC）。4. 排泄健康成年男子在5分钟内以0.1～0.4mg/kg单次静注，24小时的原型药物及代谢物在尿中排泄率合计为给药量的46.9%～55.5%。原型药物占给药量的27.8%～31.7%；葡糖醛酸结合体占给药量的14.8%～18.9%。与细胞色素P450相关的其他代谢物的排泄率合计为给药量的3.3%～5.5%。而且，细胞色素P450的分子种类以CYP3A4、2D6、1A1为主。其他如CYP2B6、2C9、2C18、2C19也与代谢物相关。健康成年男子以0.4mg/kg/hr持续静注本品时，尿中排泄率与单次静注时相同。

注射剂

50mg

低硼硅玻璃管制注射剂瓶/药用氯化丁基橡胶塞包装，1瓶/盒

遮光，密闭保存。

346.08元起

24个月。

国药准字H20140113