雌二醇屈螺酮片说明书

Estradiol and Drospirenone Tablets

屈螺酮

每片含雌二醇1.0mg和屈螺酮2.0mg

本品为中红色圆形薄膜衣片，其中一面上印有一个正六边形，中间刻有字母DL，除去包衣后显白色。

绝经超过1年的女性所出现的雌激素缺乏症状的激素替代治疗。

每日1片，每个包装含28天的治疗。治疗应连续进行，即一盒药服完后立即开始服用下一盒，中间不要间隔。

空腹或餐后服用均可: 最好在每日同一时间服药。

不良反应主要见于乳房疼痛和女性生殖道出血等。

当存在下述任一情况时，不应进行激素补充治疗。若在激素补充治疗使用过程中发生下列情况之一时，应立即停药：不明原因生殖道异常出血，已知或可疑乳腺癌、已知或可疑性激素依赖性癌前病变或恶性肿瘤，目前或既往有肝脏肿瘤，严重肝脏疾患，未治疗的子宫内膜增生，急性肝病、或曾有肝病史且目前肝功能尚未恢复正常，卟啉病，严重肾功能不全或急性肾衰，急性动脉血栓栓塞，活动性深静脉血栓、血栓栓塞疾病，或有这些疾病的病史，血栓高危因素，重度高甘油三酯血症，妊娠或哺乳期。

不得用于预防痴呆症或已诊断心血管疾病患者的心血管事件发生。激素补充治疗应该控制在最低有效剂量。本品不能作为避孕药使用。如果发现禁忌症或存在下列情况下，应立即停止治疗：偏头痛或首次出现的频繁的异常严重的头痛，或者有其他可能是脑血管闭塞的前驱症状时；于妊娠期或既往使用性激素时首发的胆汁淤积性黄疸或胆汁淤积性瘙痒再次发作；发生血栓性疾病，或可疑血栓形成；当以下情况或危险因素出现或恶化时，应重新进行个体获益/风险评估，考虑是否有终止治疗的必要：动静脉血栓栓塞、胆囊疾病、痴呆、乳腺癌、子宫内膜增生和子宫内膜癌、卵巢癌、肝脏肿瘤。

急性毒性研究显示，即使意外服用量数倍于治疗剂量，预期也不会有急性毒性危险。在临床研究中，含高达100mg屈螺酮和含4mg雌二醇的雌孕激素制剂的耐受性良好。药物过量在一些妇女中将导致恶心、呕吐和撤退性出血。无特异性解毒药，药物过量应对症治疗。

雌二醇屈螺酮片不能用于儿童和青少年。没有数据显示对于老年患者需要调整剂量。65岁及65岁以上妇女应用请参见【注意事项】。雌二醇屈螺酮片绝对禁止用于妊娠期和哺乳期(见【禁忌】)。如果在使用雌二醇屈螺酮片期间妊娠，必须立即停药。尚无使用该品时妊娠的相关临床资料。动物实验显示，在妊娠期和哺乳期使用雌二醇屈螺酮片有不良作用(见【药理毒理】项下的“临床前安全性资料”)。对人类的潜在危险尚不清楚。目前的流行病学研究资料未提示妇女在妊娠期意外服用雌孕激素复合制剂对胎儿有致畸作用。 屈螺酮可经乳汁少量排出。雌二醇屈螺酮片绝对禁止用于妊娠期和哺乳期(见【禁忌】)。如果在使用雌二醇屈螺酮片期间妊娠，必须立即停药。尚无使用该品时妊娠的相关临床资料。动物实验显示，在妊娠期和哺乳期使用雌二醇屈螺酮片有不良作用(见【药理毒理】项下的“临床前安全性资料”)。对人类的潜在危险尚不清楚。目前的流行病学研究资料未提示妇女在妊娠期意外服用雌孕激素复合制剂对胎儿有致畸作用。 屈螺酮可经乳汁少量排出。

X级：X

具有肝酶诱导活性的药物可增加性激素的清除，可能会降低药效，导致不规则出血。 用药期间快速饮酒可使循环系统雌二醇水平增高。 与抗高血压药物合用可能会出现额外的血压下降现象。

药物治疗组：孕激素和雌激素联合用药：ATC 代码：G03FA17 雌二醇 雌二醇屈螺酮片含有合成的17β-雌二醇，其化学性质和生物学功能与内源性人体雌二醇一致。它可以补充绝经后妇女体内雌激素分泌不足，缓解绝经后症状。雌激素可阻止绝经后或卵巢切除术引起的骨质流失。 屈螺酮 屈螺酮是一种合成的孕激素。 由于雌激素可以促进子宫内膜的生长，所以无对抗性雌激素会增加子宫内膜增生和子宫内膜癌的发病风险。对于具备完整子宫的妇女，孕激素可以降低但不能消除雌激素诱导的子宫内膜增生的发病风险。 屈螺酮具有抗醛固酮的活性，会增加水钠排泄，降低排钾。 在动物实验研究中，屈螺酮没有雌激素，糖皮质激素或抗糖皮质激素的活性。 ●雌二醇的作用 卵巢功能减退后，将出现雌激素和孕激素缺乏，进而导致绝经症状的产生，其特征为血管运动舒缩症状和其他器官的症状。消除这些症状是激素补充治疗的适应症。 在所有的生理性雌激素中，雌二醇活性最强，与雌激素受体的亲和力最高。雌激素的靶器官主要包括子宫、下丘脑、垂体、阴道、乳腺和骨骼(破骨细胞)。 雌激素的其他效应包括降低血胰岛素和血糖水平，受体介导的局部血管舒张或收缩作用，以及不依赖受体的血管平滑肌作用。已经在心脏和冠状动脉上发现了雌激素受体。 口服天然雌激素对某些高胆固醇血症有益，可以最大限度地发挥有益的肝脏脂质代谢作用。 使用雌二醇屈螺酮片治疗2年，骨密度平均上升3％～5％，而在应用安慰剂治疗后可观察到骨密度平均下降0.5％。无论是骨量减低还是非骨量减低患者，髋部骨密度在治疗组和安慰剂组之间均有显著的统计学差异。治疗组中还可观察到腰椎和全身骨密度的增加。 有证据表明，对于非骨质疏松的绝经后妇女，长期的激素补充治疗可降低外周骨折的危险性。 激素补充治疗还对皮肤胶原和皮肤厚度有良好作用，并可延缓皮肤皱纹生长的进程。 单用雌激素治疗可剂量依赖性地刺激子宫内膜细胞的有丝分裂和增殖，导致内膜增生的发生频率增加，进而发生子宫内膜癌的风险增加。为了避免子宫内膜增生，有必要与孕激素联合使用。 ●屈螺酮(DRSP)的作用 屈螺酮的药效学作用与天然孕激素非常相似。 孕激素活性 屈螺酮是一种强孕激素制剂，具有对下丘脑—垂体—性腺轴的中枢抑制作用。在育龄期妇女中，屈螺酮可起到避孕的作用，单用屈螺酮可抑制排卵。屈螺酮抑制排卵的阈剂量为每日2mg。在使用每日4mg～6mg剂量共10日(每周期40mg～60mg)后，将发生雌激素诱导的子宫内膜完全转化。 雌二醇屈螺酮片是一种连续联合激素补充制剂，可以避免周期疗法和序贯疗法造成的规律性撤退出血。在治疗的第一个月出血和点滴出血很常见，会随着治疗时间的延长逐渐减少。应用雌二醇屈螺酮片(含屈螺酮2mg)后，不出血率迅速上升，在第六个周期为81％，在第12周期为86％，第24周期为91％。 本品中的屈螺酮能有效抵抗由雌激素诱导的子宫内膜增生。使用本品治疗12个月后，妇女子宫内膜萎缩／无增生可达到71％-77％。 抗盐皮质激素作用 屈螺酮有较强的抗醛固酮作用。在高血压妇女中，使用高剂量的屈螺酮后，其血压降低作用更显著。高血压的患者使用本品治疗8周后，收缩／舒张压数值有明显的降低(袖带式测量，与基线相比，降低值分别为12／19mmHg；与安慰剂相比，降低值为3／4mmHg。24小时动态血压测量与基线相比降低5／3mmHg；与安慰剂相比降低3／2mmHg)。从治疗开始起，两周内作用明显出现，六周内作用达到最大。ABPM=24h动态血压测量法 血压正常的妇女没有相关的血压变化。 有心绞痛的妇女在用雌二醇屈螺酮片(含2mg屈螺酮)治疗6周后受压力调节的冠状动脉血流储备得到改善(与安慰剂的-15％相比，相对改变值为+14％)。 抗雄激素作用 和天然孕激素一样，屈螺酮具有抗雄激素特性。 对碳水化合物代谢的作用 屈螺酮无糖皮质激素样或抗糖皮质激素样活性，对糖耐量和胰岛素抵抗也无影响。雌二醇屈螺酮片的使用不会造成糖耐量的变化。

雌二醇和屈螺酮的动物研究已显示具有雌激素活性和促孕效应。 致癌性：长期重复给药的毒理实验未显示屈螺酮有致癌潜能。然而，类固醇类性激素可以诱导某些特定类型的激素依赖性组织和肿瘤的生长，对此应保持警惕。 胚胎毒性和致畸性：在治疗剂量下，胚胎毒性和致畸性的研究，以及单用屈螺酮或屈螺酮炔雌醇联合用药，对亲代动物的生育力、胎儿发育、哺乳及其后代的生殖行为产生影响的评估均未提示对人体有发生不良作用的风险。特别地，在怀孕大鼠的胚胎性分化敏感期给药后出现的雄性胚胎雌性化情况，仅存在于屈螺酮的用量远高于雌二醇屈螺酮片时，因此在人体用药安全性评估中不会引起担忧。 遗传毒性：尽管在大鼠体外和体内研究中发现屈螺酮和肝细胞DNA间存在相互作用，表明有潜在的遗传毒性，但在人类肝细胞的体外研究中未发现此类现象。此外，致突变性实验未显示此化合物具有导致突变的可能性。因此，就目前所知，根据上述实验的结果，未发现此药物具有潜在的遗传毒性。

研究编号：AR98 欧洲一项双盲、安慰剂对照、随机、多中心的Ⅱ／Ⅲ期研究，评价含有1mg雌二醇和1，2，3mg屈螺酮联合使用对潮热等绝经期症状的有效性和安全性研究 该研究选择在治疗前每天至少有5次中度到重度潮热的绝经期妇女，按照安慰剂对照、随机、双盲、多中心分4个治疗组(安慰剂、1mg雌二醇分别和1，2，3mg屈螺酮联用)进行4个月治疗。 共入组255个病人(61个在安慰剂组，52-57在活性药物治疗组)，其中163人进行有效病例分析(46个在安慰剂组，37-42在活性药物治疗组)。 基线期潮热平均次数每周约60次，在治疗4月后，潮热平均次数安慰剂组下降45％，1mg雌二醇和1，2，3mg屈螺酮联用组则分别下降90％，87％和86％。安慰剂组和活性药物治疗组对潮热症状的缓解具有统计学差异，5周后几乎可达到最大治疗效果。同时，活性药物治疗组改善了出汗和睡眠障碍，发生率减少60-70％，安慰剂组减少30％。沮丧，神经质，阴道干燥，夜尿的发生率经活性药物治疗比安慰剂治疗下降，尤其对阴道干燥和夜尿有效。 研究中发生药物不良反应属于激素补充治疗已知的不良反应，主要来自于雌激素成分。最多见的不良反应是乳房疼痛，雌激素引起的水潴留症状，如腹痛，外周水肿等。 研究编号：A02827 美国一项双盲、随机、对照、多中心进行的Ⅱ／Ⅲ期研究。评价了1mg雌二醇和0.5，1，2，3mg屈螺酮联合使用对子宫内膜的安全性影响。 该研究按照对照、随机、双盲原则分5个治疗组(单独用1mg雌二醇、1mg雌二醇分别和0.5mg，1，2，3mg屈螺酮联用)治疗历时1年，进行子宫内膜活检。 共入组1142个病人(单独雌二醇组：226人，任一剂量配伍的雌二醇/屈螺酮组：227-231人)，其中有效内膜分析包括967人(单独雌二醇组：197人，任一剂量配伍的雌二醇／屈螺酮组：191-195人)。 结果显示：接受单独雌二醇治疗的19个病人诊断为内膜增生(其中简单性内膜增生17例，复杂性内膜增生和非典型性内膜增生各1例)。1例接受1mg雌二醇与0.5mg屈螺酮联用治疗的病例发展为非典型性内膜增生，说明0.5mg屈螺酮不能提供足够的内膜保护。其它雌二醇／屈螺酮联用组没有发生内膜增生病例。 体重增加是绝经后妇女激素补充治疗使用的一个主要依从性因素。安慰剂治疗时，开始体重轻微增加近0.3kg然后逐渐下降，治疗第1年末期与基线相比最大平均体重下降约0.3kg。低剂量雌二醇／屈螺酮(0.5和1mg屈螺酮)开始引起平均体重增加0.3kg与安慰剂作用相当。然后，体重逐渐降低，0.5和1mg屈螺酮组最大分别达到0.8和0.3kg。2，3mg屈螺酮联用4周后体重平均减少0.2kg。治疗第1年末期与2mg屈螺酮和3mg屈螺酮联用体重分别减少1.4kg和1.2kg。总之，数据表明1mg雌二醇和2，3mg屈螺酮联用对体重影响巨大，可能由于屈螺酮的抗盐皮质激素活性。 雌激素可以提高高密度脂蛋白-胆固醇水平和降低低密度脂蛋白胆固醇水平，雌激素可增加甘油三酯水平。2mg屈螺酮与1mg雌二醇联合使用治疗1年后低密度脂蛋白胆固醇比基线水平平均降低近14％，单独用1mg雌二醇治疗1年后降低9％。与屈螺酮联用似乎可以减弱由单独使用1mg雌二醇引起的甘油三酯水平的增加。用1mg雌二醇治疗1年后，病人的甘油三酯比基线平均高近18％，而2mg屈螺酮与1mg雌二醇联合使用治疗后则只增加4.8％，1mg雌二醇／3mg屈螺酮联用增加4.3％。 另外，研究资料表明雌二醇／屈螺酮联用有轻微降压的作用，而且趋势是屈螺酮剂量越大作用越明显，尤其是2，3mg高剂量屈螺酮对绝经后高血压病人轻微降压的作用。 妇女健康问卷结果显示妇女健康综合评分与基线相对比，心理和躯体症状平均变化有改善。 研究编号309341 双盲、随机、安慰剂、对照多中心对雌二醇屈螺酮片(屈螺酮2mg和雌二醇1mg)用于有血管舒缩症状的中国绝经后妇女4个周期(28天／周期)的疗效和安全性研究(中国注册研究)。 这项研究入选了244名45～65岁之间、连续7天内有24次以上中度到重度潮热症状而且有子宫的绝经期妇女，以3：1的比例进行随机分配到雌二醇屈螺酮片或者安慰剂组，每天一片，连续112天(7天／周，共16周)，无停药间隔。 雌二醇屈螺酮片组有168名、安慰剂组有52名患者完成了研究。治疗16周后，雌二醇屈螺酮片组患者每周平均潮热次数从用药前的58.1±38.1降低到11.3±15.4，降低了80.2％，而安慰剂组患者从用药前的51.6±33.2降低到22.5±17.7，只降低了52.6％。雌二醇屈螺酮片组患者治疗16周后平均每次潮热的严重程度从用药前的2.02±0.32降低到1.44+0.54，绝对值降低了0.58±0.52，而安慰剂组从用药前的2.10±0.36降低到1.66±0.43，绝对值降低了0.43±0.45。此外，对于那些用药前有中度到重度出汗症状、阴道干涩症状的患者，服用雌二醇屈螺酮片之后有更多的患者症状消失或者减轻。 在安全性方面，大部分不良反应都是轻度到中度的，没有发生死亡事件。最多见的不良反应是激素补充治疗常见的乳房疼痛(8.7％)和阴道出血。雌二醇屈螺酮片治疗组在治疗期间阴道出血的发生率是50％。出血高峰期出现在治疗的第4～8周，随着治疗延长出血逐渐减少，在治疗16周时，大部分都没有出血，累积闭经率达60％～70％。实验室检查方面，总胆固醇和LDL高于正常值的患者比例在雌二醇屈螺酮片组治疗后有所减少，未见其它变化趋势。血压和心率在治疗以后都没有看到明显变化趋势。在治疗后经阴道超声检查或活检检查的子宫内膜，结果均正常，没有息肉或者增生。

屈螺酮 吸收 口服屈螺酮迅速，且几乎完全吸收。如下表所示，雌二醇屈螺酮片单次或重复给药之后，血清药物浓度达峰时间约为1小时。屈螺酮在0.25mg至4mg范围内，药代动力学特性为剂量依赖性的。生物利用度为76％～85％。与空腹服药相比，进食对屈螺酮的生物利用度无影响。 *含1mg雌二醇+2mg屈螺酮的雌二醇屈螺酮片数据是在剂量为1mg雌二醇+1mg屈螺酮和1mg雌二醇+4mg屈螺酮之间用内插法计算得到 Cmax：最大药物浓度 sd：单剂量 ss：稳态 分布 口服后血清屈螺酮水平呈双相下降，平均终末半衰期约为35～39小时。屈螺酮与血浆白蛋白结合，不与性激素结合球蛋白(SHBG)或肾上腺皮质类固醇结合蛋白(CBG)结合。血清总浓度中，仅3～5％是游离的。屈螺酮的平均表观分布容积为3.7～4.2L/kg。 代谢 屈螺酮口服后广泛代谢。血浆中屈螺酮的主要代谢产物为内酯环打开形成的酸化屈螺酮，以及4,5-双氢-屈螺酮-3-硫酸酯，这两种代谢产物的形成均无P450系统的参与。在体外研究中，可有少量屈螺酮通过细胞色素P4503A4途径代谢。 清除 屈螺酮总血清清除率为1.2～1.5ml/min／kg。屈螺酮只有微量以原形排出。屈螺酮的代谢产物以1.2至1.4的比例经粪便和尿液排出。代谢产物经粪便和尿液排出的半衰期约为40小时。 稳态 连续每日口服本品达到最大稳态血浓度峰值如上表所述。在连续每日口服雌二醇屈螺酮片10天后可达到稳态。依据终末半衰期和服药间隔时间的比值，血清屈螺酮血清水平累积因子为2到3。 ●雌二醇 吸收 口服后，雌二醇被迅速完全吸收。在吸收和肝脏首过效应过程中，雌二醇被大量代谢，因此雌二醇的绝对生物利用度仅为口服剂量的5％。单次口服含1mg雌二醇的雌二醇屈螺酮片，最大血药浓度为22pg／ml，达峰时间为6～8小时。与空腹服药相比，进食对雌二醇的生物利用度无影响。 分布 间隔24小时雌二醇屈螺酮片口服给药，可观察到血清雌二醇水平发生逐渐改变。一方面由于循环中大量的雌激素硫酸盐和葡萄糖苷酸的存在，另一方面由于肝肠循环，雌二醇的终末半衰期是一个取决于这些过程的复合参数，其范围为口服后13～20小时。 雌二醇与血清白蛋白非特异性结合，与SHBG特异性结合。循环雌二醇中仅1％～2％作为游离类固醇形式存在，有40％～45％与SHBG结合。口服雌二醇后诱导SHBG合成增加，从而影响雌二醇在血浆蛋白中的分布，导致与SHBG结合的比例增加，而与白蛋白结合及游离的比例减少，这表明口服雌二醇的药物代谢动力学特性为非线性的。单次静脉雌二醇给药的表观分布容积为1L/kg。 代谢 雌二醇很快被代谢，除雌酮和硫酸雌酮外还会产生许多其他代谢产物和结合物。已知雌酮和雌三醇是雌二醇具有药理活性的代谢产物，只有雌酮以一定的浓度出现在血浆。雌酮的血清浓度比雌二醇高6倍。血清结合雌酮的浓度是游离雌酮的26倍。 清除 雌二醇的代谢清除率约为30ml/min／kg。雌二醇的代谢产物经尿和胆汁排泄，半衰期约为1天。 稳态 连续口服雌二醇屈螺酮片5天，雌二醇浓度可达到稳态。血清雌二醇水平累积可达2倍。每隔24小时一次口服1mg雌二醇的雌二醇屈螺酮片后，平均稳态血清浓度波动在20～43pg／ml。 特殊人群 ●肝功能损害 10名中度肝功能损害(肝功能Child Pugh分级为B级)和10名在年龄、体重和吸烟史方面相匹配的正常妇女给予单次口服3mg屈螺酮加1mg雌二醇(E2)，对其药物代谢动力学的差异进行了研究。两组妇女吸收相和分布相平均血清屈螺酮的药时曲线具有可比性，峰浓度和达峰时间近似，提示吸收速度不受肝功能损害的影响。中度肝功能损害志愿者与正常人相比，屈螺酮平均终末半衰期延长约1.8倍，系统暴露增加大约2倍，相应的表观清除率(CL/f)下降50％。与正常人相比，在中度肝功能损害志愿者中观察到的屈螺酮清除下降并没有造成两组血清钾浓度的明显差异。即使是在患有糖尿病和伴随螺内酯同时用药的情况下(此两种因素可使患者发生高血钾倾向)，也未观察到血清钾浓度高于正常范围上限。由此可认为屈螺酮在轻度或中度肝功能损害患者(肝功能Child Pugh分级为B级)中有良好的耐受性。 ●肾功能损害 在肾功能正常和轻、中度肾功能损害的妇女中研究了肾功能不全对屈螺酮(每日3mg，共14天)药物代谢动力学的影响。在屈螺酮治疗达稳态后，轻度肾功能损害组(肌酐清除率CLcr 50-80ml/min)与正常肾功能组(CLcr>80ml／min)血清屈螺酮水平无明显差异。中度肾功能损害组(CLcr 30～50ml/min)血清屈螺酮水平比肾功能正常组高37％。屈螺酮的药时曲线下面积AUC(0-24小时)与肌酐清除率相关的线性回归分析显示AUC上升3.5％，肌酐清除率下降10ml分。这种轻度增加无临床意义。 ●人种 健康高加索和日本妇女单次和重复每日服药，对人种对屈螺酮(1-6mg)和炔雌醇(O.02mg)的药代动力学影响进行了研究。结果显示高加索和日本妇女人种之间的差异对于屈螺酮和炔雌醇的药代动力学无临床相关影响。 健康，年轻中国女性志愿者进行的屈螺酮3mg和炔雌醇30μg连续21天的开放、非随机性的药代动力学研究中，测定了屈螺酮(DRSP)和炔雌醇(EE)药代动力学参数。 关于屈螺酮的详细药代动力学参数见下表。 1：Cmax，t1/2，AUC(0-24h)，AUC(0-tlast)，AUC和蓄积比(RA)：用几何平均值表示，括号内是几何变异系数(CV)。tmax：表示的是用中位数和范围。

片剂

每片含雌二醇1.0mg和屈螺酮2.0mg

包装材料：透明聚乙烯(250μm)膜／铝箔(20μm)28片的水泡眼条。 包装：含28片的日历包装。

30℃以下贮藏。 妥善保存，避免儿童接触药物。

60个月

G03AA12

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