奥卡西平片说明书

Oxcarbazepine Tablets

奥卡西平

活性成份：奥卡西平 化学名称：10，11-二氢-10-氧代-5 H-二苯[b，f] 氮杂䓬-5-羧胺 分子式：C₁₅H₁₂N₂O₂ 分子量：252.3

本品为浅灰绿色（0.15g）、黄色（0.3g）或浅粉红色（0.6g）椭圆形薄膜衣片，除去薄膜衣显白色至类白色。

本品适用于治疗原发性全面性强直-阵挛发作和部分性发作，伴有或不伴有继发性全面性发作。 本品适用于成年人和5岁以及5岁以上儿童。

用法：本品适合于单独或与其它的抗癫痫药联合使用。在单药治疗和联合用药中，本品可从临床有效剂量开始用药，1天内分为2次给药，根据病人的临床反应增加剂量；当使用本品代替其他抗癫痫药治疗时，在本品治疗开始后，应逐渐减少其他抗癫痫药的剂量。如果本品与其它抗癫痫药联合使用，由于病人总体的抗癫痫药物剂量的增加，需要减少其它抗癫痫药的剂量或/和更加缓慢的增加本品的剂量。 本品可以空腹或与食物一起服用。 药片上有刻痕，每1片可以分成2等份，以利于病人服药。 用量：对没有肾功能损害的病人，推荐治疗剂量如下所示。奥卡西平药代动力学的特点是不需要监测血药浓度从而使本品治疗更加方便。 成人 单药治疗：用本品治疗，起始剂量可以为1天600 mg（8 - 10 mg/kg/天），分2次给药。为了获得理想的效果，可以每隔1个星期增加每天的剂量，每次增加剂量不要超过600 mg。每日维持剂量范围在600 - 2400 mg之间，绝大多数病人对每日900 mg的剂量即有效果。 单药治疗的对照研究显示，以前没有用其它抗癫痫药治疗的病人，有效药物剂量为每日1200 mg。一些用其它的抗癫痫药控制不好，而换用本品单独治疗的难治性癫痫病人，每日2400 mg的剂量证明是有效的。 联合治疗：用本品治疗，起始剂量可以为1天600 mg（8 - 10 mg/kg/天）分2次给药。为了获得理想的效果，可以每隔1个星期增加每天的剂量，每次增加剂量不要超过600 mg。每日维持剂量范围在600 - 2400 mg之间。 联合用药的对照研究显示，每日有效的治疗剂量为600 - 2400 mg。然而，在其它抗癫痫药不减量的情况下，主要因为中枢神经系统的不良反应，大多数病人不能耐受每日2400 mg的剂量。 对每日服用剂量超过2400 mg没有进行过系统研究。 对剂量高达4200 mg/日的应用经验非常有限。 5岁和5岁以上的儿童：在单药和联合用药过程中，起始的治疗剂量为（8 - 10 mg/kg/日），分为2次给药。 联合治疗中，平均大约30 mg/kg/日的维持剂量就能获得成功的治疗效果。如果临床提示需要增加剂量，为了获得理想的效果，可以每隔1个星期增加每天的剂量，每次增量不要超过10 mg/kg/日，最大剂量为46 mg/kg/日。 上面提到的推荐剂量来自于临床试验中所有年龄组的药物用量。然而，在某些情况下，起始时用药可以比推荐剂量小。 5岁以下的儿童：目前没有充足的资料支持5岁以下的儿童使用本品。 老年人：建议对有肾功能损害的老年人，调整药物剂量（见肾功能损害的病人）。对易发生低钠血症的病人，参见【注意事项】。 肝功能损害的病人：对于有轻到中度肝功能损害的病人，不必进行药物剂量调整。对重度肝功能损害病人未进行过服用本品的临床试验，见【药代动力学】。 肾功能损害的病人：有肾功能损害的病人（肌酐清除率<30 mL/分），本品起始剂量应该是常规剂量的一半（300mg/日），并且增加剂量时间间隔不得少于1周，直到获得满意的临床疗效。（见【药代动力学】）。有肾功能损害的病人在增加剂量时，必须进行仔细的监测。

最常报道的不良反应包括：嗜睡、头痛、头晕、复视、恶心、呕吐和疲劳，超过10%的患者会出现上述反应。在临床试验中，大多数的不良反应是轻到中度，并且是一过性的，主要发生在治疗的开始阶段。 对每个系统不良反应特性的评价是依照本品临床试验中出现的不良事件。另外，也加入了在有效病例延续治疗项目中有临床意义的不良反应报告和上市后的报告。根据如下标准，按照发生率从高至低的顺序，列出了各种不良反应：很常见≥1/10；常见≥1/100 - <1/10；少见≥1/1000 - <1/100；罕见≥1/10000 - <1/1000；非常罕见<1/10000，包括分散的报告。 血液和淋巴系统异常 少见：白细胞减少症；非常罕见：骨髓抑制、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、全血细胞减少、嗜中性白细胞减少、血小板减少。 免疫系统异常 非常罕见：超敏反应（包括多器官过敏），特点为：皮疹、发烧。也可能影响到其它器官或系统，例如血液或淋巴系统（如嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、白细胞减少、淋巴结病、脾大）、肝脏（如肝功能检查异常、肝炎）、肌肉和关节（如关节肿胀、肌痛、关节痛）、神经系统（如肝性脑病）、肾脏（如蛋白尿、间质性肾炎、肾衰）、肺脏（如呼吸困难、肺水肿、哮喘、支气管痉挛、间质性肺病）、血管性水肿、过敏反应。 代谢和营养异常 常见：低钠血症；非常罕见：伴有下列症状和体征的低钠血症，如痫性发作，意识模糊，意识水平下降，脑病（其它不良反应见中枢神经系统），视觉障碍（例如：视力模糊），呕吐、恶心、叶酸缺乏症，甲状腺功能减退。 精神 常见：意识模糊状态、抑郁、感情淡漠、激动（如：神经过敏）、情感不稳定。 神经系统 很常见：头晕、头痛、嗜睡；常见：健忘、共济失调、注意力不集中、眼球震颤、震颤。 眼 很常见：复视；常见：视觉障碍、视力模糊。 耳和迷路 常见：眩晕。 心血管系统 非常罕见：心律失常、房室传导阻滞。 血管疾病 非常罕见：高血压。 胃肠道 很常见：恶心、呕吐；常见：便秘、腹泻、腹痛；非常罕见：胰腺炎和/或脂肪酶和/或淀粉酶升高。 肝胆 非常罕见：肝炎，参见【注意事项】。 皮肤、皮下组织 常见：痤疮、脱发、皮疹；少见：荨麻疹；非常罕见：血管性水肿、包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解（Lyell’s综合征）、多形性红斑。 肌骨、结缔组织和骨骼 非常罕见：系统性红斑狼疮。 全身反应和给药部位情况 很常见：疲劳；常见：无力。 研究中 不常见： 肝酶升高、碱性磷酸酶升高。 在本品使用中，临床显著性低血钠症（钠<125 mmol/L）非常罕见。该不良反应一般发生在采用本品治疗的头3个月内，然而有患者在开始治疗1年后发生血清钠含量<125 mmol/L。 自发报告和文献病例中的不良反应（频率未知）：下列药品不良反应来源于通过自发报告病例和文献病例得到的本品上市后经验。因为这些不良反应是从不确定样本大小的人群中自发报告的，不可能可靠地估计出不良反应的频率，因此分类为未知。药品不良反应按照MedDRA中系统器官分类列出。在每个系统器官分类中，不良反应依据严重性降序排列。 免疫系统疾病：药疹伴随嗜酸粒细胞增多和全身症状（DRESS）。 皮肤及皮下组织疾病：急性泛发性发疹性脓包病（AGEP）。 肌肉骨骼及结缔组织疾病：长期本品治疗患者已经有报告骨密度降低、骨质减少和骨折。尚未确定奥卡西平影响骨代谢的机制。

1.已知对本品任何成份过敏的病人。 2.房室传导阻滞者。

超敏反应：该产品上市后收到的I型超敏反应包括皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿和过敏反应报告。在使用过本品的患者中有过敏反应和包括咽喉、舌唇和眼睑在内的血管性水肿的病例报道。使用本品的患者若有上述反应发生，应停药并换用其他药物治疗。 对卡马西平过敏的病人，在使用本品治疗过程中，也可能发生过敏反应（如严重的皮肤反应）。卡马西平和奥卡西平的交叉过敏反应率为25 - 30%，参见【不良反应】。 过敏反应也可以发生在对卡马西平没有过敏史的病人（包括多器官过敏反应）。该过敏反应可影响到皮肤、肝脏、血液和淋巴系统或其他器官，可以是单独反应，也可能是一系列全身反应（参见【不良反应】）。作为一条原则，在首次出现过敏反应征象的时候，应该立即停用本品，参见【不良反应】。 皮肤影响：极个别案例中报道了与本品使用相关的严重皮肤反应，包括：Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症（Lyell’s综合征）和多形性红斑。发生严重皮肤反应的患者可能需要住院治疗，因为可能危及生命并且有极罕见的致命情况。在儿童和成人患者中都发生了相关案例。发作的中位时间为19天。个别重新使用本品的患者，报道了严重皮肤反应的复发。如果患者在使用本品时出现皮肤反应，应当考虑停用本品，而采用其它抗癫痫药治疗。 与HLA-B*1502的相关性：越来越多的证据表明，不同的人白细胞抗原（HLA）等位基因在易感人群出现皮肤不良反应中发挥着重要作用。由于奥卡西平的化学结构与卡马西平相似，携带HLA-B*1502等位基因患者使用奥卡西平后，出现SJS/TEN皮肤反应风险的可能性增加。 中国汉族人群HLA-B*1502等位基因发生频率的范围是2 - 12%，泰国人约为8%，菲律宾和某些马来西亚人群为15%以上，韩国和印度报道的等位基因发生频率分别约为2%和6%。欧洲血统人群中HLA-B*1502等位基因的发生频率可忽略不计，几种非洲人群、美洲土著人群、西班牙样本人群和日本人群的发生频率均<1%。 本文所列等位基因的发生频率是用携带所关注等位基因的特定人群的染色体百分比表示，意思是患者2条染色体至少有1条携带1份等位基因拷贝的患者百分比（即“携带者发生频率”）差不多是等位基因发生频率的两倍。因此，可能存在危险因素的患者百分比差不多是等位基因发生频率的2倍。 使用本品开始治疗前，应考虑对存在遗传风险家系的患者进行HLA-B*1502等位基因检查。对于发现已检查患者HLA-B*1502呈阳性，应避免使用本品治疗，除非获益显著高于风险。HLA-B*1502可能是同时服用与SJS/TEN相关的其他抗癫痫药物（AED）的中国患者出现SJS/TEN的一种风险因素，因此，认为HLA-B*1502阳性患者应避免使用与SJS/TEN相关的其他药物，可以使用其他等效的替代疗法。一般不建议对HLA-B*1502患病率低的人群或目前本品使用者进行筛查，因为SJS/TEN的风险大多局限于治疗的前几个月出现，不论是否携带HLA-B*1502等位基因。 与HLA-A*3101的相关性：人白细胞抗原（HLA）-A*3101可能是出现皮肤药物不良反应（SJS、TEN、DRESS、AGEP和斑丘疹）的一种风险因素。 不同种族人群之间HLA-A*3101等位基因的发生频率差别很大，欧洲人群的发生频率约2 - 5%，日本人群约为10%。大多数澳大利亚、亚洲、非洲和北美洲人群中该等位基因的发生频率预估值小于5%，某些例外人群在5 - 12%之间。在南美州（阿根廷和巴西）、北美州（美国Navajo和Sioux、和墨西哥Sonora Seri）以及南印度（Tamil Nadu）某些种族人群中发生频率的预估值在15%以上，在以上地区其他原住种族人群为10 - 15%。 本文所列等位基因的发生频率是用携带所关注等位基因的特定患者的染色体百分比表示，意思是患者2条染色体至少有1条携带1份等位基因拷贝的患者百分比（即“携带者发生频率”）差不多是等位基因发生频率的2倍。因此，可能存在危险因素的患者百分比差不多是等位基因发生频率的2倍。 一些数据表明HLA-A*3101与卡马西平诱导的皮肤药物不良反应相关，包括SJS、TEN、伴有嗜酸性细胞增多的药疹（DRESS）、或较不严重的急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）和斑丘疹。 使用奥卡西平开始治疗前，缺乏足够的数据支持对患者进行HLA-A*3101等位基因检查的建议。一般不建议对任一目前本品使用者进行筛查，因为SJS/TEN、AGEP、DRESS和斑丘疹的风险大多局限于治疗的前几个月出现，不论是否携带HLA-A*3101等位基因。 基因筛查的局限性：基因筛查结果绝不能代替适当的临床警戒和患者管理。大多数HLA-B*1502阳性亚洲患者用本品治疗并未出现SJS/TEN，任何种族HLA-B*1502阴性患者仍会出现SJS/TEN。与之相似的，大多数HLA-A*3101阳性患者用本品治疗并未出现SJS、TEN、DRESS、AGEP或斑丘疹，任种族HLA-A*3101阴性患者仍会出现重度皮肤不良反应。对其他可能因素如AED剂量、依从性、合并用药、共患病、以及皮肤监测水平，在上述重度皮肤不良反应出现和发病率中的作用均未进行研究。 医疗专业人员的信息：如果进行HLA-B*1502等位基因的检查，建议采用高分辨率“HLA-B*1502基因分型”，如果检出1个或2个HLA-B*1502等位基因，则该检查结果呈阳性；如果未检出HLA-B*1502等位基因，则该检查结果呈阴性。与之相似的，如果进行HLA-A*3101等位基因的检查，建议采用高分辨率“HLA-A*3101基因分型”，如果检出一个或两个HLA-A*3101等位基因，则该检查结果呈阳性；如果未检出HLA-A*3101等位基因，则该检查结果呈阴性。 低钠血症：可达2.7%的病人使用本品治疗时，血清钠会下降到125 mmol/L以下，但常常没有临床症状，并不需要调整治疗。如果考虑临床干预，来自临床试验的经验显示，减少或者停用本品，或者对病人采取保守治疗（例如，减少液体的摄入），血清钠水平都会回到正常基线以上。以下情况需注意：有肾脏疾病并且有低钠血症的病人；同时使用能降低血钠水平的药物（例如，利尿剂，和ADH不适当分泌相关的药物）治疗的病人，在开始用本品前应该测定血清钠水平，开始治疗以后大约2周测定血清钠水平。然后，在治疗的前3个月中，每隔1个月，或者根据临床需要测定血清钠水平。对于上述提到的危险因素在老龄病人中应更加注意。在用降低血钠水平的药物治疗的同时又使用本品治疗的病人，也应进行血清钠的监测。作为一条原则，在用本品治疗时，如果出现低钠血症的临床表现，就应该考虑测定血清钠水平。另外，测定血清钠水平可以作为某些患者常规实验室监测的一部分。如果观察到低钠血症，限制水摄入是一种重要的纠正方法。尽管奥卡西平极少导致心脏传导功能障碍，但是对既往有过传导障碍（如AV阻滞、心律不齐）的患者应慎用此药。 心衰的病人，应定期进行体重监测，以确定是否有液体潴留。如果有液体潴留或者心功能的恶化，应测定血清钠水平。如果明确有低钠血症，限制液体的摄入是一条重要的治疗办法。 尽管临床试验没有提示用奥卡西平治疗能导致心脏传导阻滞，然而，从理论上讲，对有心脏传导疾病的病人（例如房室传导阻滞，心律失常），应该小心地监测。 肝脏功能：有关肝炎的病例报道非常罕见，且在大多数病例中，疾病的预后良好。一旦怀疑有肝炎，应进行检查，考虑终止本品的治疗。 自杀倾向和行为：已经有报告抗癫痫药对数个适应症治疗的患者出现自杀倾向和行为。对使用抗癫痫药物进行随机、安慰剂对照研究的meta-分析显示，患者出现自杀倾向及行为的风险略有增加。这种风险的机制尚不清楚。 因此，应该对患者的自杀倾向和行为信号进行监测，考虑进行适当的治疗。在出现自杀倾向和行为信号时，应该建议患者（及其监护人）寻求医学帮助。 血液学影响：在本品上市后的临床使用中罕有粒细胞减少、再生障碍性贫血和全血细胞减少的报告（参见【不良反应】）。但是，由于此类疾病发生率极低且易受其他因素混淆（如潜在的疾病、合并用药），其病因较难确定，因此，如果出现任何明显的骨髓抑制反应，应考虑停止用药。 撤药反应：和其它抗癫痫药一样，本品应避免突然停药。应该逐渐地减少剂量，以避免诱发痫性发作（发作加重或癫痫持续状态）。如果不得不突然停药，例如，由于严重的不良反应，应该在合适的抗癫痫药（如安定静脉或直肠给药，苯妥英静脉给药）发挥作用的情况下换用另外一种抗癫痫药，并在严格的观察下进行。 奥卡西平的酶诱导能力低于卡马西平。在某些情况下，同时使用的其它抗癫痫药的剂量应该降低，参见【药物相互作用】。 激素类避孕药：应告知育龄期的女性，本品和激素类避孕药同时使用能够导致避孕效果的丧失（见【药物相互作用】）。对于使用本品的育龄女性，建议使用其它非激素类避孕药。 酒精：接受本品治疗的病人，应避免饮酒以免发生累加的镇静作用。 对驾驶和操纵机器能力的影响：本品能够产生眩晕和嗜睡，导致反应能力受损。因此，驾驶和操纵机器时，应该特别小心。

有关于过量服用奥卡西平的个案报道，最大摄入剂量为24000 mg。给予对症治疗后，病人全部恢复。 症状和体征：药物过量导致如下症状和体征：嗜睡，头晕，恶心，呕吐，运动过度，低钠血症，共济失调和眼球震颤。 治疗：没有特殊的解毒剂。应给予适当的对症和支持性治疗，可以考虑洗胃来清除药物和/或服用活性炭使本品失去活性。建议监测生命体征，特别应该注意有无出现心脏传导障碍、电解质紊乱和呼吸困难。

目前没有充足的资料支持5岁以下的儿童使用本品。5岁和5岁以上的儿童 在单药和联合用药过程中，起始的治疗剂量为（8-10mg/kg/日），分为两次给药。 联合治疗中，平均大约30 mg/kg/日的维持剂量就能获得成功的治疗效果。如果临床提示需要增加剂量，为了获得理想的效果，可以每隔一个星期增加每天的剂量，每次增量不要超过10 mg/kg/日，最大剂量为46mg/kg/日。上面提到的推荐剂量来自于临床试验中所有年龄组的药物用量。然而，在某些情况下，起始时用药可以比推荐剂量小。建议对有肾功能损害的老年人，调整药物剂量。由于妊娠期间的生理变化，奥卡西平活性代谢物10- 羟基衍生物(MHD)的血浆浓度可能逐渐下降。建议妇女妊娠期间使用该药品时，应当仔细观察其临床反应，并考虑检测MHD 血浆浓度的变化，以保持妊娠期间对癫痫的足够控制。对产后MHD 血浆浓度水平也应考虑进行监测，特别是在妊娠期剂量增大的情况下。奥卡西平和其活性代谢物能通过乳汁分泌。二者的乳汁/血清浓度比值为0.5。通过此途径本品对婴儿的影响并不清楚，因此，用母乳喂养的母亲不得给予本品治疗。

C级：

酶抑制：在人肝脏的微粒体中，研究了奥卡西平对细胞色素P450复合物中大多数与其它药物代谢有关的酶。结果显示，奥卡西平和其活性代谢物MHD抑制了CYP2C19。如果在服用大剂量本品的同时也服用了需经过CYP2C19代谢的药物（例如，苯巴比妥，苯妥英钠），就很可能发生药物相互作用。因此，某些病人如果同时服用本品和其它经过CYP2C19代谢的药物，需要降低同时服用的这些药物的剂量。奥卡西平或MHD对在人肝脏的微粒体中存在的下列细胞色素微：CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP4A9和CYP4A11。 酶诱导：体内和体外的研究显示，奥卡西平和MHD对细胞色素CYP3A4、CYP3A5有诱导作用。CYP3A4、CYP3A5与二氢吡啶类的钙离子拮抗剂、口服激素类避孕药和某些抗癫痫药（例如，卡马西平）的代谢有关。故能导致这些药物血清浓度降低（见下文）。血浆浓度下降在其他主要通过 CYP3A4和CYP3A5代谢的药物中也可以观察到，如免疫抑制剂（环孢素）。 在体外研究中，奥卡西平和MHD仅能轻微地诱导UDP-葡糖醛酸转移酶（UDPGT），因此MHD在体内不可能作用于那些主要通过与UDPGT结合而清除的药物（例如，丙戊酸类，拉莫三嗪）。尽管奥卡西平和MHD仅有轻微的诱导能力，但当与这些主要由CYP3A4或通过与UDPGT结合而代谢的药物联合使用时，可能需要增加这些药物的剂量。相应地，当停止本品治疗时，需要降低这些药物的剂量。 对人肝脏细胞酶诱导研究显示，奥卡西平和MHD对CYP2B和CYP3A4亚群的同功酶有微弱的诱导作用，奥卡西平和MHD是否对其它的CYP同功酶也有诱导作用现在还不十分清楚。 与其它抗癫痫药的相互作用：在临床试验中，对奥卡西平与其它的抗癫痫药间可能的相互作用进行了研究。对平均AUC和Cmin的影响总结如下： 本品对其它抗癫痫药血药浓度的影响： 卡马西平：降低0 - 22%；氯巴占、非氨酯：没有研究；苯巴比妥：升高14 - 15%；苯妥英钠：升高0 - 40%；丙戊酸：无影响。 其它抗癫痫药物对MHD血药浓度的影响： 卡马西平：降低40%；氯巴占、非氨酯：无影响；苯巴比妥：降低30 - 31%；苯妥英钠：降低29 - 35%；丙戊酸：降低0 - 18%。 在体内研究中，当给予本品剂量超过1200 mg/天，苯妥英钠的血浆浓度升高40%以上。因此，如果本品和苯妥英钠联合使用时，当剂量超过1200 mg/天，就需要降低苯妥英钠的剂量。然而，当苯巴比妥与本品联合使用时，其血浓度仅有轻微的升高（15%）。 细胞色素P450酶的强诱导剂，卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥，能够降低MHD的血浆浓度（29 - 40%）。 没有观察到本品的自身诱导作用。 激素类避孕药：本品对2类口服激素类避孕药有影响：炔雌醇和左炔诺孕酮。炔雌醇和左炔诺孕酮的平均AUC分别降低了48 - 52%和32 - 52%。对其它口服或植入性的避孕药未进行研究。因此，与本品同时使用可能会使激素类避孕药失效，参见【注意事项】。 钙离子拮抗剂：反复同时与本品一起服用，非洛地平的AUC降低28%，然而血浆浓度仍保持在推荐的治疗范围内。 维拉帕米能够使MHD的血浆浓度降低20%，这种降低被认为和临床不相关。 与其它药物的相互作用：西咪替丁，红霉素和镇痛药右旋丙氧酚对MHD的药代动力学没有影响。而乙氧苯氧甲吗啉能够造成MHD血浆浓度的轻微变化（反复同时服用大约升高10%）。在对华法令的研究中，单次或多次的口服没有发现有相互作用的迹象。 由于理论上的原因（结构与三环类抗抑郁药相似），不推荐本品与单胺氧化酶抑制剂同时使用。 临床试验中有同时用三环类抗抑郁药的相互作用。 锂剂与奥卡西平联合使用能导致神经毒性反应增加。

奥卡西平主要通过奥卡西平的代谢物单羟基衍生物(MHD)发挥药理学作用。奥卡西平和MHD的作用机制被认为主要是通过阻断电压敏感的钠通道，从而稳定了过度兴奋的神经元细胞膜，抑制了神经元的重复放电，减少突触冲动的传播。此外，通过增加钾的传导性和调节高电压激活钙通道同样起到了抗惊厥的效果。未发现对脑神经递质和调节性受体位点有作用。 奥卡西平及其活性代谢产物(MHD)在动物中是一种强力而有效的抗惊厥药物。可防止啮齿类动物的强直阵挛发作或降低阵挛发作的程度，并且消除或减少体内植入铝制植入物恒河猴慢性复发性部分癫痫发作的频率。小鼠和大鼠分别奥卡西平或MHD，连续进行5天或4周的治疗后，未发现耐药性(对强直阵挛作用的减弱)。

遗传毒性：奥卡西平在Ames试验中，无代谢活化剂存在时，5个菌株中有一株突变率增加，MHD的Ames试验结果为阴性。无代谢活化剂时，奥卡西平和MHD使CHO染色体畸变和多倍体的发生率增加。奥卡西平和MHD在中国仓鼠V79细胞试验中未见致基因突变或基因断裂作用，大鼠微核试验结果为阴性。 生殖毒性：大鼠经口给予MHD(50，150，450mg/kg)，在最高剂量时(按mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的2倍)雌性大鼠出现动情期紊乱，黄体数、着床体、活胎数降低。妊娠大鼠给予相当于最大推荐人用剂量的奥卡西平或MHD时，出现胎仔结构畸形以及其他发育毒性(胚胎死亡和生长迟缓)。妊娠大鼠经口给予奥卡西平(30、300、1000mg/kg)，中、高剂量组胎仔畸形(面部、心血管、骨骼畸形)和变异的发生率增加。高剂量组胚胎—胎仔死亡率增加，胎仔体重降低。中、高剂量组也出现了母体毒性(体重增加减少以及临床体征改变)，但没有证据提示其致畸作用是由母体毒性所继发。家兔经口给予MHD(20、100、200mg/kg)，高剂量组(按mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的1.5倍)胚胎—胎仔死亡率增加，但对母体的毒性很小。妊娠大鼠给予奥卡西平(25、50、150mg/kg)，高剂量F1代出现持续性体重降低和行为改变(活动减少)。妊娠大鼠给予MHD(25、75、250mg/kg)，高剂量组F1代出现持续性体重降低。 致癌性：在周期为2年的致癌性试验中，小鼠经口给予奥卡西平剂量高达100mg/kg/天，大鼠经口给予奥卡西平和MHD剂量分别高达250和600mg/kg/天。在小鼠试验中，在剂量≥70mg/kg/天(按mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的0.1倍)时，可剂量依赖性增加肝细胞腺瘤的发生率。大鼠试验中，雌性大鼠在剂量≥25mg/kg/天(按mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的0.1倍)时，肝细胞腺瘤发生率增加，雄性大鼠和雌性大鼠在MHD剂量分别为600mg/kg/天和≥250mg/kg/天时，肝细胞腺瘤和/或肝细胞发生率增加。大鼠在奥卡西平剂量为250mg/kg/天或MHD剂量≥250mg/kg/时，良性睾丸间隙细胞瘤的发生率增加，在MHD剂量为600mg/kg/天时，宫颈和阴道颗粒细胞瘤的发生率增加。

吸收：奥卡西平在服用后，迅速且几乎完全地降解为药理活性代谢物(10-单羟基衍生物，MHD)。 健康男性志愿者空腹一次服用奥卡西平膜衣片600mg后，MHD平均血浆峰值浓度Cmax为34μmol/l，相应的达峰时间为4.5小时。 食物不会影响奥卡西平的吸收度和吸收率，因此，奥卡西平可以空腹或与食物一同服用。 分布：MHD表面分布容积为49升，大约40％的MHD与血清蛋白结合，特别是白蛋白。在有效的治疗范围内，这种结合不依赖于血浆药物浓度。奥卡西平和MHD不与α-1酸糖蛋白结合。 在人体进行的一项物质平衡研究中，奥卡西平原形仅占血清中总放射活性的2%，MHD占70%，其它次要的代谢产物也很快地被消除。 一天两次服用奥卡西平，MHD能够在2-3天内达到稳态血药浓度。此时，MHD的药代动力学是线性的。在每天服用奥卡西平300-2400 mg之间时，其MHD血浆浓度和剂量之间呈线性关系。 代谢：肝脏中细胞酶能够迅速地将奥卡西平转化为MHD，该物质是本品发挥药理作用的活性物质，MHD进一步通过与葡萄糖醛酸结合而代谢。另外小部分（约占剂量的4%）被氧化成无药理活性的10，11-二羟基衍生物（DHD）。 消除：奥卡西平主要以代谢物的形式通过肾脏排出。95%以上的药物通过代谢产物从尿液中排出，其中原形奥卡西平小于1%。不到4%的药物通过粪便排出。大约80%的药物以MHD的葡萄糖醛酸结合形式或以MHD原型通过尿液排出，其中MHD的葡萄糖醛酸结合形式为49%， MHD原形为27%； 无活性的DHD约占3%，奥卡西平的其它结合物约占13%。 奥卡西平迅速地从血清中消除，半衰期为1.3-2.3个小时。但是，MHD的平均血清半衰期为9.3±1.8个小时。

片剂

30℃以下密封保存。

36个月

N03AF02

国家基本医疗保险和工伤保险药品