贺维力说明书_医药百科

贺维力说明书

Adefovir Dipivoxil Tablets

药品成分：

阿德福韦

化学成分：

本品主要成份为阿德福韦酯。化学名称：9-[2-[[双[（特戊酰氧基）甲氧基］磷酰基］甲氧基]乙基]腺嘌呤。分子式：C₂₀H₃₂N₅O₈P 分子量：501.48

性状：

本品为类白色片。

适应症：

本品适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

用法用量：

患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下用本品治疗。成人（18-65 岁）对于肾脏功能正常的患者，本品的推荐剂量为每日 1 次，每次 10 mg，饭前或饭后口服均可。本适应症只要根据 48 周临床试验结果。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。治疗疗效与长期临床预后（例如肝细胞肝癌或失代偿性肝硬）之间关系尚不明确。患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每 6 个月 1 次。下列情况可以考虑停药根据拉米夫定的治疗经验，HBeAg 阳性的患者在使用本品治疗发生 HBeAg 血清转换后，继续治疗 6 个月，检测确认疗效巩固、可考虑中止治疗。 HBeAg 阴性的患者，建议长期治疗，至少达到 HBeAg 发生血清转换或失去疗效停药。停药时须权衡利弊。应当由有经验的医生对患者进行严密监测。在治疗过程中发生失代偿肝病或肝硬化失代偿的患者，不推荐停药。肾功能损害的患者阿德福韦经肾脏排泄，所以肾功能不全的患者需要调整给药间期。肌酐清除率 ≥ 50 mL/min 的患者不需要调整给药间期。肌酐清除率〈50 mL/min 的患者的给药间期的详细调整方案见表 1。给药次数不能超过表中的推荐次数（见[注意事项]—肾功能）。虽然药代动力学研究中包括了肾功能损害的患者，但这些对给药间期调整的指导，尚未在临床上评价安全性和有效性。因此，应当密切监测这些患者的临床疗效。尚未在肌酐清除率低于 10 mL/min 的患者中进行研究。因此，尚无可参考的用药方案。肝脏功能损害的患者肝脏功能损害患者不需要调整用药方案（见[药代动力学]—肝脏功能损害的患者）。

不良反应：

国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、(胃肠)气胀、腹泻和消化不良。国内临床研究中不良反应为白细胞减少(轻度)、腹泻(轻度)和脱发(中度)。临床研究中发生1例严重不良事件，为服用本品治疗29周后的1例急性粒细胞白血病M3型，经研究者判断与本品无关。

禁忌：

本品禁用于已知对阿德福韦、阿德福韦酯或阿德福韦酯片剂中任何辅料过敏的患者。

警告：

停止治疗后的肝炎恶化。在停止乙型肝炎治疗（包括用阿德福韦酯治疗）的患者中，已有报告发生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韦酯治疗的患者，必须严密监测肝功能数月，包括临床表现和实验室指标。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。肾毒性。肾毒性是阿德福韦酯治疗剂量限制性毒性，特别是 HIV 感染患者（每日 60 和 120 mg）和慢性乙型肝炎患者（每日 30 mg）较高用药剂量时，肾毒性的特征为迟发性血清肌酐逐渐升高和血清磷降低。长期服用阿德福韦酯（每日 10 mg）可能导致迟发性肾毒性。可是，在本身有肾损害危险因素、基础肾功能或者正在使用对肾功能有影响的药物（如环孢素、他克莫司、氨基糖苷类、万古霉素和非甾体抗炎药）者，尤易引起肾功能损害。 HIV 耐药。在开始阿德福韦酯治疗前，英国检测所有患者的 HIV 抗体。在合并 HIV 感染（HIV 感染未被诊断或味予治疗）的慢性乙肝患者中，采用具有抗 HIV 活性的抗乙肝治疗，例如阿德福韦酯，可能使 HIV 产生耐药。尚无资料显示阿德福韦酯具有抑制画着体内 HIV RNA 作用。但是，已有应用阿德福韦酯治疗合并 HIV 感染的慢性乙肝患者的有限资料。

注意事项：

使用的剂量不允许超过推荐的剂量。疗程最佳疗程尚未确定。肾功能 10 mg 阿德福韦酯长期治疗, 在肾功能良好的患者用药后发生肾功能损害的总体危险性较低；在本身有肾损害危险因素, 基础肾功能不全或者正在使用对肾功能有影响的药物（如环孢素、他克莫司、氨甚糖甙类、万古霉素和非甾体抗炎药）的患者, 可能引起肾功能损害。建议所有患者在服用阿德福韦酯之前应检测其肌酐清除率。所有患者在阿德福韦酯治疗过程中都要监测肾功能，这一点非常重要。对于有发生肾功能不全危险因素或有肾功能不全病史的患者，建议常规监测血清肌酐和血清磷的变化。因为阿德福韦经肾脏排泄，所有肌酐清除率＜ 50 mL/min 的患者要调整给药方案（见[用法用量]）用血液透析以外的其它透析形式（如不卧床腹膜透析）治疗的终末期肾病（ESRD）患者尚未进行研究。临床研究中发现阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的用药剂量比推荐的 10 mg 剂量高 3-12 倍的时候，患者的血清肌酐升高和/或血清磷降低。在肝移植后的患者中，也发现有血清肌酐的改变。这些改变一般为轻度或中度，见于有多种引起肾功能改变危险因素的患者（见[不良反应]）。尚未在同时接受肾毒性药物或经同样的肾脏运载蛋白（人有机阴离子运载蛋白 1[hOAT1]）分泌的药物的患者中进行阿德福韦酯的临床评价。10 mg 阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物全用一定要慎重，因为这种合用因竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或者合用药物的血清浓度升高（见[药物相互作用]）。肝功能在停止乙型肝炎治疗（包括用阿德福酯治疗）的患者中，已有报告发生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韦酯治疗的患者，必须定期监测肝功能至少数月。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。国外临床试验中，约 25% 的患者在停止阿德福韦酯治疗后发生肝炎加重（ALT ≥ 10 倍的正常值上限）。这些事件大多发生于停止治疗后的 12 周内。这些出现肝炎加重的患者，其 HBeAg 通常未发生血清转换，表现为 ALT 升高并重新出现病毒复制。在对肝功能代偿的 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者进行的研究中，肝炎加重通常不伴有肝功能失代偿的发生。但是，肝病晚期或肝硬化的患者可能发生肝功能失代偿的危险增加。尽管大多数事件看来是自限性的，或在重新开始治疗后缓解，但已有肝炎恶化严重病例的报告，包括个别死亡病例。因此，患者在停止治疗后必须接受密切监测。患者在使用核苷类似物治疗时，曽有通常与肝脏脂肪变性和严重肝肿大相关的乳酸性酸中毒（不伴有低氧血症），包括个别致死病例的报道。当出现转氨酶水平的快速升高、进展性肝肿大或不明原因的代谢性乳酸性酸中毒，应该停止核苷类似物的治疗。任何伴有肝肿大或其他已知肝脏疾病危险因素的患者（特别是肥胖妇女）使用核苷类似物应给予注意。应该密切随访这些患者。合并 HIV 感染在合并 HIV 感染（HIV 感染未被诊断或未予治疗）的慢性乙肝患者中，采用具有抗 HIV 活性的抗乙肝治疗，例如阿德福韦酯（10 mg 为治疗乙肝的推荐剂量，更高剂量可能具有抗 HIV 活性），可能使 HIV 产生耐药。合并感染 HIV 的患者在开始用阿德福韦酯 10 mg 治疗 HBV 感染前，应该先用有效的抗病毒治疗使其体内的 HIV RNA 水平得到控制（＜400 拷贝数/毫升）。尚无资料显示阿德福韦酯 10 mg 能抑制患者体内的 HIV RNA。但是，已经有关于应用阿德福韦酯治疗合并 HIV 感染的慢性乙肝患者的有限资料。其它本品在儿童和 18 岁以下的青少年以及 65 岁以上老年人中的安全性和疗效尚未明确。应当告知患者，阿德福韦酯治疗不能降低乙型肝炎病毒向他人传播的危险性，因此仍然需要彩取适当的防护措施。新戊酸是阿德福韦酯在体内代谢为阿德福韦的一种产物，与游离的肉毒碱结合后从肾脏排泄。因此阿德福韦酯应当慎用于已知先天性肉毒碱缺乏的患者。与肉毒碱结合的临床意义尚不清楚。阿德福韦酯和降低肉毒碱水平的药物如丙戊酸或其他释放新戊酸的药物使用产生的效应还没有研究资料。本品 10 mg 每日 1 次治疗慢性 HBV 感染的临床研究中，治疗组和安慰剂组患者血清肉毒碱水平的改变相似。因此，阿德福韦酯 10 mg 每日 1 次治疗期间，患者不需要常规补充左旋肉毒碱或监测血清肉毒碱水平。阿德福韦酯不应与富马酸替诺福韦酯或含有富马酸替诺福韦酯的产品联合使用，其中包括 Trucada（恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯复方片）和 Atripla（依法韦恩茨/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯复方片）。对驾驶和操作机械能力的影响阿德福韦酯对驾驶和机械操作能力的影响还没有进行研究。根据药理特性不能推测阿德福韦酯对这类活动有不良影响。

药物过量：

每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起胃肠道副反应。如果发生过量服药，应对毒性反应进行监测并进行必要的治疗。如果发生药物过量，必须监测患者是否有中毒的证据，必要时采取标准的支持疗法。可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104mL/min。尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。

用药人群：

阿德福韦酯在妊娠妇女中的应用没有足够的资料。只有在潜在的受益肯定大于胎儿的风险时才能考虑在妊娠期间使用阿德福韦酯。因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。本品对孕妇及HBV母婴传播的影响未能进行研究。因此，应当遵照标准的推荐方案对婴儿实施与预防免疫，以防止新生儿感染HBV。目前尚不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁，哺乳期妇女使用本品应避免授乳。阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜用于儿童和青少年。阿德福韦酯在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。

FDA妊娠药物分级：

C级：

药物相互作用：

阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时(>4000倍)，阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物、由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。 10mg阿德福韦酯与100mg拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特性都不改变。 10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高。

生产企业：

葛兰素史克（中国）投资有限公司

药品本位码：

86900844000016

药理作用：

吸/收阿德福韦酯，即阿德福韦二新戊酰氧^甲酯，是活性成份阿德福韦的前体药物。口服本品 10 mg 后阿德福韦的生物利用度为 59%。慢性乙型肝炎患者单剂口服本品 10 mg 后达到血药峰浓度(C_{max)的中位数时间为 1.75 小时（范围：0.58-4.0 小时）。C_{max的中位数为几何平均值 16.70（9.66-30.56）ng/mL，AUC_{0-_{∞的中位数为 204.40（109.75-356.05）ng·h/mL（相应平均值见表 1-3）。中国人口服本品 10 mg 的药代动力学参数参见表 1-1。
食物对口服吸收的影响
阿德福韦酯 10 mg 与食物一起服用时，阿德福韦的全身暴露量不受影响。
分布
临床前研究表明，口服阿德韦酯后，阿德福韦在大多数组织有分布，分布浓度最高的组织包括肾脏、肝脏和肠道组织。体外研究中阿德福韦浓度范围在 0.1 到 25 μg/mL 内时，与人血浆或人血清蛋白的结合率 ≤ 4%。静脉给药 1.0 或 3.0 mg/kg/天后的稳态分布容积分别为 392±75 和 352±9 mL/kg。
代谢
口服给药后，阿德福韦酯迅速转化为阿德福韦。在浓度远高于体内浓度的情况下（大于 4，000 倍），阿德福韦不抑制下列任何一种人类 CYP450 同工酶：CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4。根据体外实验结果，和已知阿德福韦的消除途径，阿德福韦通过 CYP450 介导与其它药物发生相互作用的可能性较小。
消除
阿德福韦通过肾小球滤和肾小管主动分泌经肾脏排泄。阿德福韦酯 10 mg 多次给药后，24 小时后尿中可以回收到给药剂量的 45%，血浆中的阿德福韦浓度以双指数的方式降低，终末消除半衰期的中位数为 7.22 小时（4.72-10.70 小时）。
中国健康受试者、美国健康受试者和美国 HBV 患者三组人群中的本品药代动力学参数相似。
阿德福韦酯用药剂量在 10-60 mg 范围内时，其药代动力学参数与用药剂最成正比且不受多次给药的影响。
特殊人群
性别
阿德福韦酯在男性和女性患者中的药代动力学相似。
老年人
目前尚缺乏阿德福韦酯在老年人体内的药代动力学资料。
儿童
目前尚缺乏阿德福韦酯在儿童体内的药代动力学资料。
种族
现有的资料未显示阿德福韦酯在不同种族之间的药代动力学特性有差别。
肾功能损害的患者
中重度肾功能损害或需要透析的终末期肾病（ESRD）患者，阿德福韦的 Cmax、AUC0-∞和 t1/2 均增加。所以建议肌酐清除率＜ 50 mL/min（毫升/分钟）的患者或已经有 ESRD 和需要透析的患者在使用阿德福韦酯 10 mg 治疗时，需要调整给药间隔时间（见[用法用量]）
4 小时的血液透析大约能清除 35％的阿德福韦剂量。腹膜透析清除阿德福韦的的效果尚未评估。
肝脏功能损害的患者
中重度肝脏功能损害患者中的药代动力学特性与健康受试者的药代动力学特性相似。所以，有肝功能损害的患者无须调整用药剂量。}}}}

毒理研究：

慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量(10mg/天)下的3～10倍。遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中(有或无代谢活化)，阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中，无代谢活化时，阿德福韦酯能诱导染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯(暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍)，未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时(相当于人体暴露量的38倍)，胚胎毒性和胎仔畸形(全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结)的发生率增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时未见不良影响。致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时，未见致癌作用。

药代动力学：

文献报道：健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。单剂口服阿德福韦酯的生物利用度约为59%，服用0.58-4.00 h(中值=1.75 h)阿德福韦最大血药浓度(Cmax)为18.4±6.26ng/mL。AUC0-∞为220±70.0 ng·h/ mL。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为7.48±1.65 h。阿德福韦在浓度范围为0.1-25ug/mL时体外与人血浆或血清蛋白结合≤4%。静脉注射1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9mL/kg。口服给药后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。口服阿德福韦酯10mg稳态24 h从尿中回收阿德福韦45%。健康中国男性受试者空腹口服单剂量10mg阿德福韦酯的研究结果分别为：AUC0-t为(224.75±69.67)ng·h/mL；AUC0-∞为(251.01±75.43)ng·h/mL；Cmax为(21.24±7.87)ng/mL；Tmax为(1.97±0.99)h；T1/2为(9.68±5.01)h。与国外研究结果相近似。轻度肾损害(肌酐清除率≥50mL/min)对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大，不需调整剂量。食物不影响阿德福韦的药代动力学。

剂型：

片剂

规格：

10mg

包装：

高密度聚乙稀(HDPE)瓶，配有防止儿童开启的瓶盖，内有袋装硅胶干燥剂和纤维填充物。 14片/瓶，28片/瓶。

储藏：

阴凉处（不超过20℃）、密封保存。

价格：

255.00元起

有效期：

暂定24个月