屈螺酮炔雌醇片说明书

Drospirenone and Ethinylestradiol Tablets

屈螺酮

本品为复方制剂，其组份为：每片含屈螺酮3mg和炔雌醇0.03mg。

淡黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色。

用于女性避孕。

给药途径：口服 给药方法： 如何服用本品 如果服用正确，复方口服避孕药每年的避孕失败率约为1％。如果出现漏服药物或者服用方法不正确，避孕失败率会上升。 必须按照包装所标明的顺序，每天约在同一时间用少量液体送服。每日1片，连服21天。停药7天后开始服用下一盒药，其间通常会出现撤退性出血。一般在该周期最后一片药服完后2-3天开始出血，而且在开始下一盒药时出血可能还未结束。 如何开始服用本品 1.开始服药前，未使用激素避孕药的妇女（过去一个月） 应该在妇女自然月经周期的第1天开始服药（即月经出血的第1天）。也可以在第2-5天开始，这种情况下，推荐在第一个服药周期的最初7天内，加用屏障避孕法。 2.从另一种复方激素避孕药（复方口服避孕药/COC），阴道环或者经皮贴剂改服的妇女 最好在服用以前所用的COC最后一片含激素药物后，第2天即开始服用本品，最晚应在以前所用COC的停药期末或使用不含激素药片期末立即开始服用本品。对于曾经使用过阴环或者经皮贴剂的妇女，最好在取出的当天开始服用本品，但最晚应该在下一次用药时开始服用本品。 3.从单纯孕激素方法（微丸药、注射剂、埋植剂）或从释放孕激素的宫内节育系统（IUS）改服的妇女 可在任何时间从微丸（从埋植剂或从IUS改服应在取出日，从注射液改服应在下一次注射日）改服本品，但是对所有这些情况，应建议在服药的最初7天内加用屏障避孕法。 4.早期妊娠流产后的妇女 可以立即开始服药。在这种情况下，不需要加用其他避孕方法。 5.分娩后或者中期妊娠流产后 哺乳期妇女的服用方法参见【孕妇及哺乳期妇女用药】 应建议妇女在分娩后或中期妊娠流产后第21-28天开始服用。如果开始较晚，应建议妇女在服药的最初7天内加用屏障避孕法。然而，如果已经发生性行为，应该先除外妊娠的可能性，再开始服用本品，或者要等第一次月经来潮时再服用。 漏服药的处理 如果使用者忘记服药的时间在12小时以内，避孕保护作用不会降低。一旦妇女想起，就必须立即补服，下一片药物应在常规肘间服用。 如果忘记服药的时间超过12小时，避孕保护作用可能降低。漏服药的处理可遵循以下两项基本原则： 1．在任何情况下停止服药不能超过7天 2．需要不间断地连服7天，以保持对下丘脑-垂体-卵巢轴的充分抑制因此在日常服药中可给出如下建议： 第1周： 使用者应该在想起来时尽快服用漏服的药片，即使这意味着同时服用两片药。然后在常规时间继续服药。此外，在以后的7天内要加用屏障避孕法如避孕套。如果此前7天内已发生性行为，应考虑有妊娠的可能。漏服的药片越多并且越接近常规的停药期，发生妊娠的风险越高。 第2周： 使用者应该在想起来时尽快服用漏服的药片，即使这意味着同时服用两片药。然后在常规的时间继续服药。假若使用者在第1片漏服药的前7天内均正确服药，则不需要使用额外的避孕措施。但是，如果不是这种情况，或者漏服药不止1片，那么应建议她加用额外的避孕措施7天。 第3周： 因为临近停药期，所以避孕可靠性降低的风险加大。然而，通过调整服药计划，仍可防止避孕保护作用的降低。假如妇女在漏服第1片药的前7天内均正确服药，则遵照以下两项建议的任一项，使用者没有必要采用额外的避孕措施。如果不是这种情况，建议妇女遵循这两项建议的第一项，并在以后的7天内加用额外的避孕措施。 1．使用者应该在想起来时尽快服用漏服的药片，即使这意味着同时服用两片药。然后在常规时间继续服药。这盒药服完后立即开始服用下一盒药，即两盒药之间没有停药期。使用者在服完第二盒药之前，不大可能有撤退性出血，但可能在服药期间出现点滴或突破性出血。 2．还可以建议妇女不再继续服用此周期药物。该妇女应该经过一个7天的停药期，其中包括漏服的天数，然后再开始继续服用下一周期的药物。如果妇女漏服了药物，而且在随后的第一个正常停药间隔期未出现撤退性出血，则应考虑妊娠的可能性。 对发生胃肠道紊乱者的建议 如果发生重度胃肠道紊乱，则吸收可能不完全，应采取额外的避孕措施。如果服用药物后3-4小时内发生呕吐，可以采用“漏服药的处理”参见的建议。如果妇女不想改变正常的服药计划，她必须从另一盒中取出药物补服。 如何改变月经期或推迟月经期 要想推迟月经，妇女可以在服完一盒药后，接着继续服用下一盒药而没有停药间隔期。可以根据意愿将月经推迟到第二盒药物服完以前的任何时间。延长服药期间可能发生突破性出血或点滴出血。在通常的7天停药期后可以恢复继续规律服用本品。 要希望改变目前的月经期，移到本周的另1天，可建议她缩短停药间隔期到她希望的时间。停药间隔期越短，则不发生撤退性出血和在下一盒药服药期间发生突破性出血及点滴出血(如推迟月经所述)的风险越大。

本品最常报告的不良反应是恶心和乳房疼痛。大于6%的使用者发生过上述不良反应。 严重不良反应有动脉和静脉血栓栓塞。

复方口服避孕药(COCs)不得用于下列任何一种情况。如果使用COC期间，首次出现下列任何一种情况，必须立即停药。 1.出现静脉或动脉血栓形成/血栓栓塞（如：深静脉血栓形成，肺栓塞，心肌梗死）或脑血管意外，或有上述病史 2.存在血栓形成的前驱症状或有相关病史(如：短暂脑缺血发作，心绞痛) 3.存在静脉或动脉血栓形成的重度或多重危险因素 4.偏头痛病史伴有局灶性神经症状 5.累及血管的糖尿病 6.与重度高甘油三酯血症相关的胰腺炎或其病史 7.严重的肝脏疾病，只要肝功能指标没有恢复正常 8.重度肾功能不全或急性肾功能衰竭 9.肾上腺功能不全 10.存在或曾有肝脏肿瘤（良性或恶性）史 11.已知或怀疑存在受性甾体激素影响的恶性肿瘤（例如：生殖器官或乳腺） 12.原因不明的阴道出血 13.已知或怀疑妊娠 14.对本品活性成份或其任何赋形剂过敏

如果存在下述任何一种情况/危险因素，应对每一位妇女权衡应用COC的益处与可能出现的危险，在她决定开始服药前与其进行讨论。如果以下任何一种情况或危险因素加重、恶化或首次出现，应与医生联系。医生应决定是否应该停用COC。 1.循环系统疾病 流行病学的研究已经表明，使用COCs与动、静脉血栓形成以及血栓栓塞性疾病如心肌梗死、深静脉血栓形成、肺栓塞和脑血管事件的危险性增加有关。这些事件的发生罕见。 使用第一年内发生静脉血栓栓塞(VTE)的危险性最高。在开始使用COC或再次(停药间隔期持续4周或更长时间)使用相同或不同的COC时，风险会增加。一项大型前瞻性3组队列研究数据显示，风险增加主要出现在最初3个月。 总之使用含低剂量雌激素(小于50 µg 炔雌醇)的COCs妇女，静脉血栓栓塞风险比未使用COCs且未怀孕妇女高2-3倍，但风险低于怀孕和分娩。 VTE可能危及生命或导致死亡(1%-2%)。 流行病学研究显示含屈螺酮OCs的VTE风险高于含左炔诺孕酮OCs(即第二代口服避孕药)，可能与含去氧孕烯/孕二烯酮OCs(即第三代口服避孕药)的风险相当。 静脉血栓栓塞(VTE)表现为深静脉血栓形成和/或肺栓塞，在所有的COCs使用期间都可能发生。 极为罕见的，有报道在COC使用者中其它血管发生血栓形成，如肝、肠系膜、肾、脑或视网膜静脉和动脉。这些事件的发生是否与使用COCs有关，目前尚无一致的观点。 深静脉血栓形成(DVT)的症状包括：单侧腿肿胀或沿腿部静脉肿胀；当站立或行走时腿部疼痛或压痛；腿部温暖感增加；腿部皮肤发红或变色。 肺栓塞(PE)的症状可能包括突发无原因气短或呼吸急促；突发咳嗽可能伴出血；胸部锐痛可能伴深呼吸增加；焦虑；严重的头晕或眩晕；快速或不规律心跳。其中一些症状(例如，气短、咳嗽)并非特有症状，可能被认为源于其它常见或非严重事件(例如，呼吸道感染)。 动脉血栓栓塞事件可能包括脑血管意外，血管闭塞或心肌梗死(MI)。脑血管意外症状可能包括：突发面部、臂部或腿部的麻木或无力，特别是单侧身体；突发意识模糊，语言或理解力障碍；突发单侧或双侧视力障碍；突发行走障碍，眩晕，失去平衡或协调能力；突发、严重或不明原因长期头疼；意识丧失或昏厥伴随或不伴随癫痫发作。其它血管闭塞征象可包括突发疼痛，肢体末端肿胀和淡蓝变色；急性腹痛。 心肌梗死(MI)的症状包括：胸部、臂部或胸骨下疼痛，不适感，压迫感，沉重感，挤压感或胀满感；不适感辐射至背部、颚部、喉咙、臂部、胃部；充胀感、消化不良或窒息感；出汗、恶心、呕吐或眩晕；极端虚弱、焦虑或气短；快速或不规律心跳。 动脉血栓栓塞事件可能危及生命或导致死亡。 在同时具有多项风险因素或单项风险因素较为严重的女性中，必须考虑血栓形成协同风险升高的可能性。这种升高的风险可能大于各个因素单纯累加的风险。如果风险-获益评估结果为负面的，则不得开具COC处方（参见【禁忌】）。 静脉或动脉血栓形成/血栓栓塞事件或脑血管意外风险可随下列情况而增加： - 年龄增加； - 肥胖(体重指数超过30 kg/㎡)； - 阳性家族史(即兄弟姐妹或双亲在较早年龄发生过静脉或动脉血栓栓塞)。如果怀疑存在遗传易感性，在决定使用任何COC前，应向专科医生咨询； - 长时间制动，大型外科手术，任何腿部手术，或较大的创伤。对于这些情况建议停服COC(择期手术前至少先停药4周)，直到完全恢复活动两周后再服药。 - 吸烟(吸烟量大及年龄增加则风险进一步增加，尤其是35岁以上的妇女)； - 异常脂蛋白血症； - 高血压； - 偏头痛； - 心脏瓣膜病； - 心房纤颤； 对于静脉曲张和浅表性血栓性静脉炎在静脉血栓栓塞中的可能作用，没有一致意见。 应该考虑产褥期血栓栓塞的危险增加(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。 与循环系统不良事件有关的其它临床情况包括糖尿病、系统性红斑狼疮、溶血性尿毒症性综合征、慢性炎性肠道疾病(克隆氏病或溃疡性结肠炎)及镰状细胞疾病。 使用COC期间，偏头痛发作频率或疼痛程度增加(可能为脑血管意外的前驱症状)，出现这种情况可能需要立即停服COC。 提示可能有遗传或获得性静脉或动脉血栓形成易患体质的生物化学因素，包括活性蛋白C(APC)抵抗，高半胱氨酸血症，抗凝血酶III缺乏，蛋白C缺乏，蛋白S缺乏，抗磷脂抗体(抗心磷脂抗体，狼疮抗凝剂)。 当权衡利弊时，医生应考虑到对一种病情的充分治疗可能减少相关的血栓形成的危险，以及血栓形成与妊娠相关的危险性高于与使用低剂量的COC(炔雌醇小于0.05mg)相关的危险性。 2.肿瘤 宫颈癌最重要的危险因素是持续的HPV感染。一些流行病学研究已经显示长期使用COCs可以进一步增加这一危险。但是对于这一结果在多大程度上应归因于混淆作用，例如宫颈筛查和包括使用屏障避孕措施在内的性行为，还一直存在争议。 对于54项流行病学研究的荟萃分析显示，现正使用COCs的妇女诊断为乳腺癌的相对危险性稍有增加(RR=1.24)。在停止COC使用后的10年间，增加的危险性逐渐消失。由于乳腺癌很少发生在40岁以下的妇女，因此，相对于乳腺癌的总体危险性，正在使用和近期使用COC者中诊断乳腺癌增加的数目很少。这些研究没有提供因果证据。所观察到的危险性增加，可能是由于对COC使用者的乳腺癌诊断较早、COCs的生物学效应、或两者兼有。与从未使用COC者相比，曾使用COC者的乳腺癌在临床上常处于更早分期。 COCs使用者中曾有报告发生罕见的良性肝脏肿瘤，甚至更罕见的恶性肝脏肿瘤。在个别病例中，这些肿瘤引起了危及生命的腹腔内出血。服用COCs的妇女出现重度的上腹疼痛、肝脏肿大或有腹腔内出血的体征时，鉴别诊断要考虑肝脏肿瘤。 恶性肿瘤可能危及生命或导致死亡。 3.其它情况 在肾功能不全的患者中，钾的排泄能力受限。在一项临床研究中，轻或中度肾功能损伤的患者服用屈螺酮显示对血清钾的浓度没有影响。只有对于治疗前血清钾在正常范围上限并且正在使用保钾利尿剂的肾功能损伤患者，在理论上才可能有高钾血症危险性。 有高甘油三酯血症或有家族史的妇女，服用COCs可能增加胰腺炎的危险。 虽然在很多服用COCs的妇女中有报告血压轻度增加，但是有临床意义的增高罕见。血压正常的妇女使用其它COC时由炔雌醇诱导的血压升高，可能被屈螺酮的抗盐皮质激素作用所对抗。然而，如果使用一种COC期间发生了持续有临床意义的高血压，医生应该慎重考虑停用COC并且治疗高血压。如果经降压治疗后血压恢复正常，在医生考虑适当的时候可以恢复服用COC。 有报道在妊娠期和服用COC时，下列情况发生或恶化，但是与使用COC有关的证据还不确定：与胆汁淤积有关的黄疸和/或瘙痒；胆石形成；卟啉症；系统性红斑狼疮；溶血性尿毒症性综合征；小舞蹈症；妊娠疱疹；与耳硬化症相关的听力丧失。 在有遗传性血管性水肿的妇女中，外源性雌激素可以诱导或者加重血管性水肿的症状。 急性或慢性肝脏功能异常需要停用COC，直到肝功能指标恢复正常。首次发生于妊娠期的或既往使用性甾体激素期间的胆汁淤积性黄疸复发时，需停用COCs。 虽然COCs可能影响外周胰岛素抵抗和糖耐量，但是没有证据表明服用低剂量COCs(炔雌醇<0.05mg)的糖尿病患者需要改变治疗方案。但是，应仔细观察糖尿病妇女服用COCs期间的情况。 克隆氏病和溃疡性结肠炎，与使用COC有关。 偶尔出现黄褐斑，特别是有妊娠黄褐斑病史的妇女。有黄褐斑倾向的妇女，服用COCs期间应避免暴露在阳光下或紫外线辐射。 每片本品含有46 mg乳糖。对于罕见遗传性半乳糖不耐受，拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障碍的不能摄入乳糖的患者，应考虑。 医学检查/咨询 首次服用或再次服用COC之前，应按照禁忌(参见【禁忌】)和警告(参见【注意事项】)的要求，采集完整的病史和进行全面的体格检查，并且定期复查。定期医疗评估也十分重要，因为禁忌(如: 短暂脑缺血发作等)或危险因素(如: 静脉或动脉血栓形成的家族史)可能在服用COC期间首次出现。这些医疗评估的频率与性质应根据已建立的临床规范进行，并针对妇女个体进行调整，但一般应重点包括血压、乳腺、腹部和盆腔器官，包括宫颈细胞学检查。 应告诉妇女口服避孕药不能防止HIV感染(艾滋病)和其它性传播疾病。 疗效降低 如发生漏服(参见【用法用量】)、胃肠道紊乱(参见【用法用量】)或同时服用其它药物时，COC的疗效可能降低(参见【药物相互作用】)。 影响周期控制 所有COCs服用者都可能发生不规则出血(点滴或突破性出血)，特别是在使用的最初几个月内。因此，评价任何不规则出血，要在约3个周期的适应期后才有意义。 如果不规则出血持续存在或在规则周期之后出现，则应考虑非激素原因，并采取适当的诊断措施，以除外恶性肿瘤或妊娠。这些措施可包括刮宫术。 有些妇女在停药期可能不发生撤退性出血。如果按照【用法用量】中所述方法服用COC，妇女不大可能发生妊娠。但是，如果首次不发生撤退性出血前没有按照这些方法服药，或两次不发生撤退性出血，则在继续服用COC前必须排除妊娠。 4.实验室检查 使用甾体避孕药可能影响某些实验室检查的结果，包括肝脏、甲状腺、肾上腺和肾功能的生化指标，血浆(载体)蛋白水平，如皮质激素结合球蛋白和脂质/脂蛋白比，碳水化合物代谢指标，以及凝血和纤溶指标。变化通常保持在正常的实验室检查范围内。屈螺酮导致血浆肾素活性升高，其轻微的抗盐皮质活性诱导血浆醛固酮水平升高。 未进行过对驾驶和机械操作能力影响的研究。未观察到使用COCs对驾驶和机械操作能力的影响。 妥善储存全部药物，避免儿童触及。

迄今，尚无关于本品过量的任何临床经验。在临床前研究中也没有由于药物过量而造成严重毒性作用的报告。基于对COC的一般经验，在这种情况下可能出现的症状为：恶心、呕吐，在年轻的女孩中，可能会出现轻度的阴道出血。没有解毒药物，进一步处理为对症治疗。

妊娠期间禁用本品。如在服用本品期间发生了妊娠，必须停止继续用药。然而，大量的流行病学研究已经显示，妊娠前服用COCs妇女所生婴儿的出生缺陷发生率没有增加，早孕期间无意服用了COCs的妇女的致畸作用也没有上升。曾有一例患儿出生伴随食道闭锁。此事件与本品之间的因果关系尚不明确。 关于妊娠期间服用了本品的资料非常有限，不能得出对妊娠、胎儿或者新生儿健康有不良影响的结论，至今尚无相关的流行病学资料。 哺乳可能受到COCs的影响，因为它们可以减少乳汁分泌量并改变乳汁的成份，因此，在哺乳期妇女完全断奶之前通常不推荐使用COCs。少量的避孕甾体激素和/或其代谢产物可能从乳汁分泌。本品只能在初潮后使用。没有数据显示需要调整剂量。不适用。本品不能用于绝经后。

X级：

肝代谢：与诱导微粒体酶的药物发生的药物相互作用能导致性激素清除率的增加（这些药物如：苯妥英、巴比妥类、扑痫酮、卡马西平、利福平，可能的药物有奥卡西平、托吡酯、非尔氨酯、灰黄霉素及圣St.John’s wort的产品）。 据报道，HIV蛋白酶（如：利托那韦）和非核苷的反转录酶抑制剂（如：奈韦拉平），和两者合用，对肝脏代谢有潜在影响。 影响肠肝循环：有临床报告提示使用某些抗生素（如：青霉素、四环素）时，雌激素的肠肝循环可减低，使血清炔雌醇浓度下降。 使用这些药物的妇女除服用COC外，应临时加用屏障避孕法或选择其它的避孕措施。在合并使用微粒酶诱导药物期间及停药后的28天内，应加用屏障避孕法。合并使用抗生素的妇女（除了利福平和灰黄霉素），应加用屏障避孕法直到停药后7天。如果加用屏障避孕方法的合并用药超过COC包装中的最后一片药物，则应该直接开始服用下一盒药物而没有通常的停药期。 人血浆中屈螺酮的丰要代谢产物的产生不涉及细胞色素P450系统，因此，该酶系统的抑制剂不大可能会影响屈螺酮的代谢。 口服避孕药可能影响某些其它药物的代谢，因此其血浆和组织中的浓度可能会相应地上升（如：环孢菌素）或下降（如：拉莫三嗪）。 基于在女性志愿者使用奥美拉唑、辛伐他丁、咪达唑仑作为标记底物的体外抑制研究和体内相互作用的研究可以得出，在剂量为3mg时，屈螺酮不大可能与其它药物的代谢产生相互作用。 其它相互作用 与其它可以升高血清钾浓度的药物同时使用时，服用本品的妇女的血钾水平在理论上可能会升高。这一类药物包括血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，保钾类利尿剂和醛固酮拮抗剂，然而，在评价屈螺酮（与炔雌醇组成复方）与ACE拮抗剂或者消炎痛相互作用的研究中，未观察到有临床意义的或者差异有统计学意义的血清钾浓度变化。

复方口服避孕药（COCs）的避孕作用是基于多种因素的相互作用，最重要的是抑制排卵和改变宫颈分泌物。除了避孕作用外，COCs虽有（警告和不良反应）中提及的不利特性，还有很多有利的特性：如月经周期更有规律，痛经减轻，出血量较少。后者可以减少缺铁的发生。 一项大型前瞻性3组队列研究表明使用低剂量雌激素（炔雌醇＜0.05mg）COCs的妇女中，诊断为VTE的发生率范围在8-10/10000妇女年。最近的数据显示未使用COC且未妊娠者中诊断为VTE的发生率大约为4.4/10000妇女年，妊娠期妇女或产后妇女范围在20-30/10000妇女年。不论是否存在其他危险因素，使用炔雌醇/屈螺酮0.03mg/3mg的妇女VTE的发生率与使用含左炔诺孕酮的COC及其他COC的妇女在相同的范围内。一项前瞻性对照数据库研究对比了炔雌醇0.03mg/屈螺酮3mg使用者与其他COC使用者确认了同类产品中显示相似的VTE发生率。 屈螺酮除避孕外，还具有其它有利特性。屈螺酮具有抗盐皮质激素活性，能防止由于液体潴留而引起的体重增加和其它症状。它对抗与雌激素相关的钠潴留，提供良好的耐受性，并对经前期综合征(PMS)有积极作用。与炔雌醇组成复方，屈螺酮增高了高密度脂蛋白(HDL)水平，显示良好的脂质谱。屈螺酮的抗雄激素活性对皮肤有良好的作用，减少痤疮损伤及皮脂的产生。此外，屈螺酮并不对抗与炔雌醇相关的性激素结合球蛋白（SHBG）增高，后者有利于与内源性雄激素的结合并使其失活。 屈螺酮没有任何雄激素、雌激素、糖皮质激素、与抗糖皮质激素的活性。这一特性，结合其抗盐皮质激素和抗雄激素特性。使屈螺酮的生化和药理性能与天然孕激素十分相似。此外，有证据表明，子宫内膜癌和卵巢癌的风险降低。而且，较高剂量的COCs（炔雌醇0.05mg）已经显示降低卵巢囊肿、盆腔炎、良性乳腺疾病和异位妊娠的发生率。这一点是否也适用于较低剂量的COCs尚有待证实。

临床前重复给药毒性、遗传毒性、潜在致癌性和生殖毒性常规实验显示对人体无特别危险。然而，必须记住，性甾体激素可能促进某些激素依赖性组织和肿瘤的生长。

研究编号：96049；报告编号：98180 一项开放、多中心（美国），评价含有3毫克屈螺酮和30微克乙炔雌二醇单相口服避孕药的疗效和安全性研究 这项研究入选的为年龄在18至35岁之间，存在妊娠可能并且愿意服用口服避孕药的健康女性。在研究中，每个受试者服用30微克乙炔雌二醇+3毫克屈螺酮片剂，连续口服21天，之后服用7天含有非活性成分的片剂，共13个周期。 在这项研究中，共入选了333例女性受试者，进行评价的有326例，其中220例(67％)完成了全部13个周期的治疗。校正后的Pearl指数为0.407(整个研究中，有一例女性受试者妊娠)。所有受试者，第2至第13个周期周期长度的中位数为28天。研究中，多数受试者(71%-83%)撤退性出血的周期为4至7天；各周期内，受试者(63%-72%)撤退性出血的严重程度多判定为正常。每个周期，1%至5%的受试者发生闭经。所有周期中，不伴有点滴出血突破性出血的发生率为1%，89例受试者(30%)在至少一个周期发生不伴有突破性出血的点滴出血，整个研究中，1%至4%的受试者同时伴有突破性出血和点滴出血。在151例研究任何时间发生月经间期出血的受试者中，大多数(97例受试者，64%)的出血发生在仅1个或2个避孕周期。 研究中，有230例受试者(71%)至少报告了—个不良事件。20例受试者(6%)因不良事件而退出研究。最常见的导致退出的不良事件为情绪波动(1.5%)、头痛(1.5%)、恶心(1.2%)、痛经(0.6%)、月经间期出血(0.6%)，和抑郁(0.6%)。受试者血清生化、血脂或甲状腺检测未出现有显著临床意义的异常。自基线期以来，巴氏宫颈涂片结果的改变无显著临床意义。研究中， 平均体重没有改变，收缩压或舒张压的改变无显著临床意义。 研究编号：92052；报告编号：Al51 一项多中心(欧洲)、开放、随机，比较优思明和去氧孕烯/炔雌醇用于长期避孕26个周期后的周期控制和耐受性研究这项研究入选的为年龄在18-35岁，有月经，既往服用或未服用过口服避孕药的健康女性。每例受试者连续服用优思明，或者去氧孕烯/炔雌醇21天，之后停药7天，共26个周期。 900例随机的女性受试者中，887例服用了研究药物，718例进入疗效分析(优思明组365例，去氧孕烯/炔雌醇组353例)，有627例完成了26个周期的治疗。两组药物均显示了可靠的避孕效果和良好的周期控制。有6例女性受试者妊娠(每组各3例)，但均不考虑为避孕方法失败所致。两组Pearl指数均为0.41(未校正和校正后)。 两组主观和客观耐受性均良好。研究发现，两组中体重改变的差异有统计学意义。去氧孕烯/炔雌醇组平均体重第1-5周期略低于基线值，自第7个周期起平均体重高于基线值；优思明组在研究开始至第24个周期的平均体重均略低于基线值。研究中，临床生化指标没有改变。在研究开始前六个月内，优思明组的经前期症状发生率高于去氧孕烯/炔雌醇组，但差异没有统计学意义；在用药过程中，优思明组的经前期症状发生率低于去氧孕烯/炔雌醇组，但同样也差异没有统计学意义。 研究编号：90344；报告编号：AJ06 比较优思明和去氧孕烯/炔雌醇用于2100个健康女性13个周期的周期控制和耐受性研究（欧洲） 这项研究入选的为年龄在18至35岁之间，有月经，既往服用或未服用过口服避孕药的健康女性。每例受试者连续服用优思明或者去氧孕烯/炔雌醇21天，之后停药7天，共13个周期。 这项研究共随机了2098例受试者，其中优思明组1680 例，去氧孕烯/炔雌醇组418例。结果显示，两组避孕可靠性和周期控制效果相当。所有报告的怀孕者均有避孕方法受干扰的证据。 共有35例受试者发生了严重不良事件，其中有4个严重不良事件（优思明组3个；去氧孕烯/炔雌醇组1个）的发生与研究药物的治疗可能相关。两组主观和客观耐受性均良好。研究中，临床生化指标没有改变。两组痛经的发生率相似。优思明组（平均下降0.455千克）和去氧孕烯/炔雌醇组（平均下降0.192千克）两组间体重变化的差异有统计学意义。 研究编号：308062；报告编号：A32630 开放、随机、平均对照试验比较优思明和去氧孕烯/炔雌醇用于健康中国妇女13个周期的周期控制和避孕疗效研究（中国） 在这项研究中，共随机了844例女性受试者：优思明组632例，去氧孕烯／炔雌醇组212例，其中662例(78.4%)完成了全部13个周期的治疗(优思明组494例即78.2%，去氧孕烯/炔雌醇组168例即79.2%)。两组用药后发生的月经周期控制情况和出血模式均相似，提示两组均有良好的周期控制。同时，两组药物均显示了可靠的避孕效果。整个试验中共有4例女性受试者妊娠(优思明组3例，去氧孕烯/炔雌醇组1例)，其中两组中各有1例因避孕方法失败发生妊娠。优思明组未校正Pearl指数为0.584，与去氧孕烯／炔雌醇组相似(0.561)，优思明组校正后Pearl指数为0.208，较去氧孕烯/炔雌醇组低(0.601)。 研究发现，两组中体重改变的差异有统计学意义。优思明组治疗结束后受试者体重下降（基线后变化为-0.28±3.00千克），去氧孕烯/炔雌醇组受试者试验结束后体重增加（0.57±2.21千克）。 共有224例受试者(29.3%)发生了与药物相关的不良事件(优思明组163例即28.6%，去氧孕烯/炔雌醇组61例即31.3%)，其中包括5个严重不良事件(优思明组4例即0.7%；去氧孕烯/炔雌醇组1例即0.5%)。整个试验中，无死亡事件发生。安全性检查和实验室生化指标末发生异常。

屈螺酮 吸收 口服屈螺酮吸收迅速而且几乎完全。在单次服药后大约1-2小时可以达到最高血药浓度，约为37ng/ml。生物利用度介于76%-85%之间。同时进食对其生物利用度没有影响。 分布 屈螺酮与血清白蛋白结合，不与性激紊结合球蛋白(SHBG)或皮质激素结合球蛋白(CBG)结合。血清总药量中仅有3%-5%以游离的形式存在，95%-97%非特异性与白蛋白相结合。炔雌醇诱导的SHBG浓度的升高不影响屈螺酮与血清蛋白的结合。屈螺酮的表观分布容积约为3.7-4.2L/kg。 代谢 屈螺酮代谢完全。血浆中的主要代谢产物是通过打开内酯环而产生的屈螺酮的酸形式和4,5-二氢-屈螺酮-3-硫酸，这两种代谢产物的形成均没有P450系统的参与。体外研究显示，很小部分的屈螺酮由细胞色素P450 3A4代谢。当屈螺酮与炔雌醇同时服用时，未发现直接相互作用。 清除 屈螺酮血清水平呈双相下降。终末半衰期约为31小时。屈螺酮不以原型排出。由胆汁和尿液排出的屈螺酮的代谢产物比例约为1.2到1.4。粪便和尿液排出代谢产物的半衰期约为1.7天。 稳态 屈螺酮的药代动力学不受SHBG水平影响。每日服药后血药浓度升高2-3倍，在一个治疗周期的后半周期达到稳态。 特殊人群 肾功能损害的影响 在肾功能轻度损害的妇女中(肌肝清除率CLcr，50-80ml/min)，稳态血清屈螺酮水平与肾功能正常的妇女(CLcr，＞80ml/min)相当。与肾功能正常的妇女相比，中度肾功能损害的妇女(CLcr，30-50ml/min)屈螺酮的平均血清水平上升了37%。在所有试验组中，屈螺酮治疗均能被良好耐受。屈螺酮治疗没有对血清钾浓度产生任何有临床意义的影响。 肝脏功能损害的影响 对于有中度肝功能损害的妇女(Child-Pugh B)，在吸收/分布时相的平均血清屈螺酮浓度和时间的曲线与肝功能正常的妇女相当，Cmax值相似。有中度肝功能损害的志愿者的屈螺酮平均终末半衰期是肝功能正常的志愿者的1.8倍，而其表观口服清除率(CL/f)下降了约50%。与肝功能正常志愿者相比，在中度肝功能损害志愿者中观察到的屈螺酮清除率的下降并不意味着两组志愿者中血清钾浓度有任何明显差别。甚至在有糖尿病和同时使用安体舒通治疗时(这两个因素可能导致患者发生高钾血症的倾向)也没有观察到超过正常值上限的血清钾浓度。因此，可以得出结论，在具有轻度或中度肝功能损害(Child-Pugh B)的患者中，屁螺酮能被良好地耐受。 种族因素 曾经研究了健康年轻的高加索和日本妇女中单次或者多次口服给药后种族因素对屈螺酮和炔雌醇药物代谢动力学的彰响。结果显示，日本和高加索妇女之间的种族差异对屈螺酮和炔雌醇的药物代谢动力学未显示有临床相关性的影响。 炔雌酮 吸收 口服后，炔雌醇的吸收迅速而且完全。1-2个小时内达到血清峰浓度，约为54-100pg/ml。经过吸收和首过代谢，炔雌醇被广泛代谢，造成其平均口服生物利用度约为45%，且存在很大的个体间差异，约为20%-65%。与食物同时服用后，在25%的研究对象中观察到生物利用度下降，在其它研究对象中未观察到该变化。 分布 炔雌醇与血清白蛋白的结合能力很强(约98%)，但不是特异性的结合。炔雌醇可以诱导血清SHBG升高。测定的表观分布容积约为2.8-8.6L/kg。 代谢 炔雌醇在入血前会发生在小肠粘膜和肝脏的结合。炔雌醇主要通过芳香羟化作用被代谢，但是会产生多种羟化和甲基化代谢物，这些代谢产物或者以游离的形式存在，或者与葡萄糖醛酸及硫酸酯结合。所报告的清除率约为2.3-7ml/min/kg。 清除 血清炔雌醇水平呈双相下降，其半衰期分别约为1小时和10-20小时。炔雌醇不以原型排出。炔雌醇的代谢产物经过尿液和胆汁排泄，比例为4∶6。代谢物排泄的半衰期约为1天。 稳态 在一个治疗周期的后半周期可以达到稳态水平。此时，与单次给药相比，直药浓度升高4O%-110%。 2004年2月-4月在中国对健康，年轻女性志愿者进行了口服优思明(3mg屈螺酮+30μg炔雌醇)连续21天的开放、非随机性的药代动力学研究，测定了屈螺酮(DRSP)和炔雌醇(EE)药代动力学参数。 结果显示：18名中国健康、年轻女性志愿者(平均年龄24.4岁，范围2O-34岁)每日口服优思明后，屈螺酮和炔雌醇在体内被迅速吸收，约1.5小时血药浓度达峰。在治疗8天时，屈螺酮血药浓度达稳态。根据半衰期和给药间隔发现屈螺酮的蓄积量大约有3倍；炔雌醇的蓄积量大约为1.7倍。在21天的治疗周期中，屈螺酮和炔雌醇两个药物的蓄积情况在预料范围之中。健康、年轻的中国女性的屈螺酮和炔雌醇药代动力学与健康、年轻的白人女性中得到的历史性数据相类似。

片剂

每片含炔雌醇0.03mg和屈螺酮3mg

包装材由铝箔和聚氯乙烯透明膜组成的水泡眼包装（边缘热封）。 包装规格 21片/盒

30℃以下保存。

36个月

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