金赛增说明书

Polyethylene Glycol Recombinant Human Somatropin Injection

重组人生长激素

主要成分名称：聚乙二醇重组人生长激素。 活性成分来源：为重组人生长激素（rhGH）与分支型聚乙二醇（PEG）组成的共价偶联物。所使用的rhGH通过基因重组大肠杆菌分泌型表达技术生产。 分子式：（CH₂CH₂O）nC₁₀₀₀H₁₅₄₄N₂₆₄O₃₀₅S₇（其中n=881-992） 分子量：（Mn）：58000-66000道尔顿 辅料：枸橼酸钠、苯酚、泊洛沙姆188、氯化钠

本品为无色、澄明液体。

用于内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢。

用于促儿童生长的剂量因人而异，推荐剂量为 0.2 mg/kg/次，每周给药 1 次，皮下注射（上臂、大腿或腹部脐周）。

在国内的Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，共有291例儿童生长激素缺乏症患者使用了本品。Ⅱ期临床试验有63例儿童生长激素缺乏症患者使用了本品。在Ⅱ期临床试验中： 1.十分常见药物不良反应（≥10%）： 在用药初期，少数患者或许会有一过性外周水肿现象发生，如眼睑、手脚水肿。 在用药过程中，部分患者或许会出现亚临床甲状腺功能低下，表现为单纯性总T4降低，有时伴有TSH增高。 2.常见药物不良反应（1%-10%，含1%）：关节肿痛。 Ⅲ期临床试验有228例儿童生长激素缺乏症患者使用了本品。在Ⅲ期临床试验中： 3.十分常见药物不良反应（≥10%）： 在用药初期，少少数患者或许会有一过性外周水肿现象发生，如眼睑、手脚水肿。在用药过程中，部分患者或许会出现亚临床甲状腺功能低下，表现为单纯性总T4降低，有时伴有TSH增高。 4.偶见药物不良反应（0.1%-1%，含0.1%）：极少数患者或许会有注射部位反应、一过性关节肿痛和一过性胰岛素升高。以上在本品Ⅱ、Ⅲ期临床试验中发生的不良反应，均为一过性发生，不需处理，可自行缓解；建议定期进行甲状腺功能的检查，以便及时发现是否出现亚临床甲状腺功能低下，必要时给予甲状腺素的补充，及时进行亚临床甲状腺功能低下纠正，以避免影响生长激素的疗效。

1.禁用于急性增生性或严重的非增生性糖尿病视网膜病变。 2.骨骺已完全闭合后禁用于促生长治疗。 3.严重全身性感染等危重病人在机体急性休克期内禁用。 4.本品不得用于有任何进展迹象的潜在性肿瘤患者及已确诊的肿瘤患者。

据国外文献报道，对于进行心脏直视手术、腹部手术、多处意外创伤或急性呼吸衰竭出现并发症时，使用药理剂量的短效剂型生长激素治疗后可能会增加此类患者的死亡率。在已批准的适应症范围内进行治疗的患者，如发生以上情况，其继续接受生长激素替代剂量治疗的安全性现在还不确定，因此，对于接受生长激素治疗的患者，在急性严重疾病合并并发症时，应权衡潜在的利弊。 1.在医生指导下用于明确诊断的病人。 2.糖尿病患者可能需要调整抗糖尿病药物的剂量。 3.同时使用皮质激素可能抑制生长激素的促生长作用，因此患促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏的病人应适当调整其皮质激素的用量，以避免其对聚乙二醇重组生长激素产生的抑制作用。 4.患内分泌疾患（包括生长激素缺乏症）的病人可能发生股骨头骺板滑脱，在生长激素治疗期间若出现跛行现象应注意评估。 5.有时生长激素可导致胰岛素耐受，因此必须注意病人是否有葡萄糖耐量减低的现象。 6.治疗期间血糖高于10mmol/L，则需胰岛素治疗。如需用150IU/日以上胰岛素仍不能有效控制血糖，应停用本品。 7.长期在同一部位进行皮下注射，可导致此处脂肪营养不良，需要经常变换注射部位以避免这一现象的发生。 8.运动员慎用。 9.治疗中若出现严重或复发性头痛、视力损害、恶心或呕吐、建议做眼底检查，判断有无视神经乳头水肿，若确认有视神经乳头水肿，应考虑诊断为良性颅内高压，同时终止生长激素治疗。目前尚无足够证据可用于指导临床上对已消除颅内高压的病人做进一步处理。如果重新开始生长激素治疗，必须谨慎监控颅内高压的症状。

尚无急性用药过量的病例报道。但超过推荐剂量可产生副作用。用药过量时，起初会导致低血糖，继而发生高血糖。长期用药过量可能会导致肢端肥大症的症状和体征及其他与生长激素过量有关的反应。

本品在动物体内进行的生殖毒性研究表明无生殖毒性，但目前没有进行过对孕妇用药的临床研究，故不宜在此类人群中使用。 据国外文献报道：短效剂型生长激素分别在大鼠中皮下注射0.3、1和3.3mg/kg/day和在家兔中肌肉注射0.08、0.3和1.3mg/kg/day剂量的该产品（分别相当于人临床推荐最高剂量的24倍和19倍，基于体表面积计算），会引起怀孕动物体重的增加，但不会产生畸形。在大鼠配子形成过程中至怀孕后7天连续皮下注射生长激素3.3mg/kg/day（相当于人临床推荐最高剂量的24倍），在雌性大鼠中会出现无情欲期或发情周期延长，在雄性大鼠中会出现越来越少的活动性精子。在孕鼠妊娠的1-7天给予3.3mg/kg/day剂量的生长激素，会轻微增加胎鼠的死亡。在1mg/kg/day剂量组（相当于人临床推荐最高剂量的7倍）的雌鼠中显示会轻微延长发情周期，而0.3mg/kg/day剂量组没有任何影响。由于动物生殖毒性研究还不能预测人类的反应，故不宜在此类人群中使用（仅在明确需要时）。本品在动物体内进行的生殖毒性研究表明无生殖毒性，但目前没有进行过对哺乳期妇女用药的临床研究，故不宜在此类人群中使用。 据国外文献报道：在大鼠围产期和产后进行的研究中，发现0.3、1和3.3mg/kg/day各剂量组会引起母鼠的促生长作用，但对胎鼠无影响。在最高剂量组，新生鼠在哺乳期会出现体重增加，至10周龄该现象消失。由于动物生殖毒性研究还不能预测人类的反应，故不宜在此类人群中使用（仅在明确需要时）。儿童应用聚乙二醇重组人生长激素注射液请遵医嘱。目前尚缺乏本品老年患者用药的安全性及有效性研究资料。

同时使用糖皮质激素可能抑制生长激素的促生长作用，故在聚乙二醇重组人生长激素注射液治疗中糖皮质激素用量通常不得超过相当 10-15 mg 氢化可的松/平方米体表面积。同时使用非雄激素类固醇可进一步增进生长速度。本品与其他药物无配伍禁忌。

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聚乙二醇重组人生长激素具有与人体内源生长激素同等的作用，刺激患有生长激素缺乏症儿童身高的生长，并加快儿童的生长速度；通过增进正氮平衡、刺激骨骼肌的生长和对脂肪的动员保持成人和儿童的身体组成。生长激素可以使血清中胰岛素样生长因子1（IFG-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3）的浓度增加，另外还可观察到以下作用： 1.脂质代谢：生长激素可以诱导肝脏低密度脂蛋白（LDL）受体，影响血清脂质和脂蛋白的浓度。一般说来，生长激素缺乏的患者应用生长激素，可以诱导血清LDL和载脂蛋白B水平降低。此外，还可以观察到血清总胆固醇水平降低。 2.碳水化合物代谢：生长激素能升高胰岛素水平，但两餐之间的血糖水平一般保存不变。患垂体功能低下的儿童在两餐之间会发生低血糖症，生长激素能改善这种症状。 3.水和矿物质代谢：生长激素缺乏常伴有血浆和细胞外容积的降低。在经生长激素治疗后两者可快速增加。生长激素可增加钠、钾和磷的潴留。 4.骨骼代谢：生长激素可刺激骨骼代谢。患有生长激素缺乏症伴有骨质减少的患者经长期生长激素治疗，可促进骨骼中矿物质的沉积和承重部分的密度增加。

1.常见毒性（一般药理、急性毒性研究、长期毒性研究）、局部耐受性和生殖毒性研究中未发现与临床相关的毒性作用。 2.体内和体外的致突变研究未见基因突变和染色体畸变。 3.免疫原性试验：食蟹猴连续6个月皮下注射（每周给药一次），在给药6个月及恢复期1个月血清中均未检测到抗PEG-rhGH的抗体。

本品Ⅱ、Ⅲ期多中心临床试验（共440例）由华中科技大学同济医学院附属同济医院为组长单位的协作组共同完成。 Ⅱ期临床试验： 采用多中心、随机、阳性药对照的设计方法，在97例儿童生长激素缺乏症患者中比较“重组人生长激素注射液（阳性对照药组）”和“聚乙二醇重组人生长激素注射液”的“试验药低剂量组”、“试验药高剂量组”之间的量效关系和安全性的差异。阳性对照药组，给药剂量为0.25mg/（kg·w），分7次注射，每天皮下注射一次；试验药低剂量组，给药剂量为0.1mg/（kg·w），每周皮下注射一次；试验药高剂量组，给药剂量为0.2mg/（kg·w），每周皮下注射一次；以上各组治疗时间均为25周。 有效性评价：有效性依据年生长速率和身高标准差（HT SDS）治疗前后的变化评价。共观察了儿童生长激素缺乏症患者97例，分别是阳性对照组34例，试验药低剂量组32例，试验药高剂量组31例；可评价病例为95例。 试验结果表明：在Ⅱ期临床试验中，97名儿童生长激素缺乏症患者接受两个剂量的聚乙二醇重组人生长激素注射液和重组人生长激素注射液治疗25周时，聚乙二醇重组人生长激素注射液0.2mg/（kg·w）剂量与重组人生长激素注射液0.25mg/（kg·w）剂量疗效相当。 Ⅲ期临床试验： 采用多中心、随机、阳性对照试验的设计方法，在343例儿童生长激素缺乏症患者中比较“重组人生长激素注射液（阳性药对照组）”和“聚乙二醇重组人生长激素注射液（试验药组）”的有效性差异。阳性对照药给药剂量为0.25mg/（kg·w），分7次注射，每天皮下注射一次；试验药给药剂量为0.2mg/（kg·w），每周皮下注射一次。两组治疗时间均为25周。 有效性评价：有效性依据年生长速率和身高标准差（HS SDS）治疗前后的变化评价。共观察了儿童生长激素缺乏症患者343例，分别是阳性药对照组115例，试验药组228例；可评价病例331例。 试验结果表明：在Ⅲ期临床试验中，343名儿童生长激素缺乏症患者接受聚乙二醇重组人生长激素注射液和重组人生长激素注射液治疗25周时，聚乙二醇重组人生长激素注射液0.2mg/（kg·w）剂量与重组人生长激素注射液0.25mg/（kg·w）剂量疗效相当。

1.Ⅰ期临床单次给药药代动力学试验研究显示：在30例健康成人中单剂量皮下注射聚乙二醇重组人生长激素注射液，在0.1-0.4mg·kg-1范围内基本符合线性动力学特征。0.2mg·kg-1的Tmax为29.40±10.75h；Cmax为379.09±109.61ng·ml-1；t_1/2为32.19±4.58h；AUC_>0→∞为25279.58±9407.63ng·h·ml-1。与单次皮下注射重组人生长激素相比，健康受试者单次皮下注射聚乙二醇重组人生长激素注射液后能明显推迟出峰时间、延缓药物在体内的半衰期，减慢清除率，呈现明显的长效特征。 2.儿童生长激素缺乏症（GHD）患者多次给药药代动力学试验研究：12例儿童GHP患者皮下注射聚乙二醇重组人生长激素注射液，7天一次，连续6次。同时与患儿皮下注射重组人生长激素注射液（rhGH）每天一次，连续7次进行药代参数比较。GHD儿童第1次与第6次皮下注射0.2mg/kgPEG-rhGH后消除相半衰期t_1/2分别为33.0±5.7h和34.0±8.1h（P=0.7933），AUC_>0→∞分别为34837±8235和37229±7911ng·h·ml-1（P=0.5954）；AUC_>0→∞第6次/AUC_>0→∞第1次为1.03，无蓄积作用。同时一周给予1次PEG-rhGH与每天给予一次rhGH、连用7天的药效生物标志物IGF-1、IGFBP-3升高水平相当。PEG-rhGH第一次给药后和rhGH每天给药一次、连用7天，其IGF-1的AUC无统计学差异，两者对IGF-1的升高影响相当。PEG-rhGH第6次给药后其IGF-1的增加AUC与rhGH每天给药一次、连用7天的增加AUC无统计学差异，说明PEG-rhGH对IGF-1变化的影响与rhGH是相当的。PEG-rhGH的药代动力学数据和药效的生物标志物IGF-1的变化数据支持其每周给药一次的给药间隔。 3.未在特殊人群，包括老人、孕妇和肝、肾功能不全的患者中进行药代动力学试验。

注射液

54IU/9.0mg/1.0ml/瓶

玻璃管制注射剂瓶，1瓶/盒。

避光保存与 2-8 ℃ 冷藏条件下，谨防冻结。 建议贮藏时不要将本品放置在冰箱门架内，以避免开启冰箱门时导致药品受到振荡；也不要将本品放置在贴近冰箱内壁或接近冰箱冷冻室的地方，以避免冻结。

5600.00元起

24个月。

国药准字S20140001