朗沐说明书

Conbercept Ophthalmic Injection

康柏西普

康柏西普是利用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞表达系统生产的重组融合蛋白（由人血管内皮生长因子VEGF受体1中的免疫球蛋白样区域2和VEGF受体2中的免疫球蛋白样区域3和4，与人免疫球蛋白Fc片段经过融合而成）。辅料：枸橼酸、蔗糖、精氨酸、聚山梨酯20等。

无色的澄明液体。

本品适用于治疗：新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）；继发性病理性近视的脉络膜新生血管（mCNV）引起的视力损伤。

本品应在有资质的医院和眼科医师中使用。医院应具备该疾病诊断和治疗所需的相关仪器设备和条件，由受过玻璃体腔内注射技术培训的有眼科资质的医师进行操作。 本品经玻璃体腔内注射给药。本品推荐给药方案为：初始3个月，每个月玻璃体腔内给药0.5 mg/眼/次（相当于0.05 ml的注射量），之后每3个月玻璃体腔内给药1次。 或者，在初始3个月连续每月玻璃体腔内给药1次后，按需给药。这种方案需要患者每月随访，由眼科医师根据患者的视力和影像学结果，评估是否因活动性病变而需要再次给药治疗。初始连续给药3次后，按需给药与每3个月给药1次相比，需要更多的随访和检查，但患者可能在更合理的给药次数情况下获得更佳的治疗效果。 治疗期间应关注患者视力变化情况，如果出现显著的视力下降，患者应根据眼科医师的评估进一步接受本品注射治疗。两次注射之间的间隔时间不得小于1个月。

1. 临床试验数据新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）在 4 项以新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）患者为研究人群的临床试验（HOPE、BRIDGEAURORA 和 PHOENIX）中，共 292 例患者接受康柏西普眼用注射液治疗，试验中最常见的不良反应为：注射部位出血、眼内压增高和结膜充血，这 3 种不良反应均由玻璃体腔内注射引起，且程度较轻，大多数无需治疗即可恢复。其他的不良反应包括结膜炎、视觉灵敏度减退、玻璃体飞蛾症、白内障、视网膜出血、玻璃体混浊、术后炎症、角膜上皮缺损等，极少数患者出现视物变形症、眼炎症、干眼症、过敏性结膜炎、黄斑水肿、注射部位损伤、虹膜睫状体炎、虹膜炎、葡萄膜炎、视网膜破裂、眼充血、眼内炎、眼痛等偶发的不良反应。*继发于病理性近视的脉络膜新生血管（mCNV）引起的视力损伤 *在一项以继发于病理性近视的脉络膜新生血管（mCNV）引起的视力损伤为研究人群的 III 期临床试验中，共 171 例患者接受康柏西普眼用注射液治疗治疗组在整个试验期间最常见的不良反应为注射部位出血和眼内压增高，这 2 种不良反应程度都为轻度，且均由玻璃体腔内注射引起，大多数患者无需治疗即可恢复。其他的不良反应包括眼内炎、非传染性（非感染性）眼内炎、眼痛、角膜沉积物、眼压降低、眼炎症等，极少数患者出现注射部位水肿、视网膜出血、玻璃体出血、玻璃体飞蛾症、玻璃体疾病、结膜炎、前房炎症、视觉灵敏度减退等偶发的不良反应。详见药品说明书 2. 上市后监测数据

根据一项上市后 5 千多例的回顾性安全性研究，和截止 2015 年 11 月 26 日临床用药的自发性安全报告，监测到的多数不良反应与临床试验中观察到的一致。此外，还有少量新发现的不良反应包括：眼局部不良反应：视网膜脱离、玻璃体腔积血、角膜上皮脱离、前房混浊、视网膜出血、玻璃体腔内异物、眼异物感、眼睑水肿、眼睛不适、结膜水肿和角膜水肿；全身不良反应：骨骼肌肉疼痛和带状疱疹、过敏（皮疹、荨麻疹）、偏头痛。以及新发现的不良事件：心前区不适 1 例，尚不能确定其与药物的相关性。3. 相同作用机制产品相关安全性风险根据相同作用机制产品的公开报道和文献，接受抗 VEGF 治疗的安全性风险还包括：常见的眼部不良反应：玻璃体脱离、视觉障碍、玻璃体漂浮物、结膜出血、眼部刺激、眼异物感、流泪增加、睑缘炎、眼瘙痒、视网膜变性、视网膜异常、视网膜色素上皮脱离、视网膜色素上皮撕裂、视力下降、玻璃体异常、后囊膜混浊、点状角膜炎、角膜上皮擦伤、前房闪辉、视力模糊、眼部出血、眼分泌物、闪光幻觉、畏光、眼睑痛、核性白内障、后囊下白内障、皮质性白内障、角膜糜烂等。不常见的眼部不良反应：晶状体混浊、失明、前房积脓、前房出血、角膜病、虹膜粘连、角膜皱褶、注射部位刺激、眼睑刺激等。部分受试者出现了皮疹、荨麻疹、瘙痒和红斑等过敏反应。4. 免疫原性：同所有治疗性蛋白药物一样，接受康柏西普治疗的患者中有潜在出现免疫反应的可能。免疫原性数据高度依赖于检测方法的灵敏性和特异性。在康柏西普眼用注射液的 I-II 期临床研究中，采用光学表面等离子共振(Surface Plasmon Resonance,SPR)技术，共检测 63 例受试者的 450 份给药前后的血清样品，未检测出明确的、针对康柏西普的特异性抗体。在以上研究中，共有 4 例患者发现可疑的阳性信号，其中 2 例患者用药后的血清抗-康柏西普抗体响应值低于用药前；另外 2 例采用梯度浓度法对抗-康柏西普抗体进行再次测量，结果显示没有浓度相关性，可能均为非特异结合，但提示应关注患者接受康柏西普眼用注射液治疗后的免疫反应。

对于康柏西普或药品成分中任何一种辅料过敏的患者禁用。过敏反应可引发严重的眼内炎症反应。眼部或眼周感染的患者禁用。活动性眼内炎症患者禁用。

【注意事项】玻璃体腔内注射，包括本品注射，与眼内炎、眼内感染、孔源性视网膜脱离、视网膜撕裂和医源性外伤性白内障有关(参见【不良反应】)。本品注射时必须采用合格的无菌注射技术。此外，注射后一周内应监测患者的情况，以便早期发现感染并治疗。眼科医师应指导患者在出现任何提示有眼内炎的症状或任何上述提到的事件时，立即报告给医师。本品注射后 60 分钟(根据本品临床研究情况描述)内可观察到眼内压升高(参见【不良反应】)。因此须同时对眼内压和视神经乳头的血流灌注进行监测和适当治疗。虽然在康柏西普的临床试验阶段尚未观测到动脉血栓栓塞事件，同类型药物国外大规模临床试验结果也显示，接受玻璃体腔内注射血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂的治疗组和假注射对照组，动脉血栓栓塞事件的发生率是相近的，但是使用血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂后，存在潜在的动脉血栓栓塞风险。有文献报道显示，长期高频率的使用抗 VEGF 药物，有少数患者有可能出现地图样萎缩，提示长期过度使用本品也有出现地图样萎缩的可能。因此主治医师应谨慎评价对这些患者使用本品治疗是否合适，以及治疗益处是否超过了潜在的风险。同所有治疗性蛋白药物一样，接受康柏西普治疗的患者中有潜在出现免疫反应的可能。尚未开展双眼同时使用本品治疗的安全性和有效性研究。如果双眼同时接受治疗，可能会使全身暴露量升高，从而导致全身不良事件的风险升高。本品不得与其他抗血管内皮生长因子(VEGF)药物同时使用(全身或局部使用)。出现下述情况，应暂停给药，且不得在下次计划给药时间之前恢复给药：●与上次的视力检查相比，最佳矫正视力(BCVA)的下降 ≥ 30 字母；●眼内压 ≥ 30 mmHg；●视网膜撕裂；●涉及中心凹中央的视网膜下出血，或出血面积占病灶面积的 50% 或更多；●在给药前后的 28 天已接受或计划接受眼内手术。接受抗 VEGF 治疗湿性 AMD 之后，视网膜色素上皮撕裂的风险因素包括大面积的和/或高度隆起的视网膜色素上皮脱离。在具有这些视网膜色素上皮撕裂风险因素的患者中开始本品治疗时应谨慎。孔源性视网膜脱离，3 期/4 期黄斑裂孔患者应中断治疗。本品治疗可引起短暂的视觉障碍，这可能影响驾驶或机械操作的能力(参见【不良反应】)。出现这些症状的患者在这些暂时性的视觉障碍副作用消退前不能驾驶或进行机械操作。

尚未进行该项研究，且无可靠参考文献。如果出现药物过量，应监测眼内压并治疗(如果主治医师认为有必要时)。

尚未进行该项研究，且无可靠参考文献。

成都康弘生物科技有限公司

86909681000012

血管内皮生长因子(VEGF)在激活受体后会导致新生血管生成并影响血管通透性。康柏西普是VEGF 受体-抗体重组融合蛋白，能竞争性抑制 VEGF 与受体结合并阻止 VEGF 家族受体的激活，从而抑制内皮细胞增殖和血管新生。

本品的安全有效性数据主要来自于以下 3 项在新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变（nAMD）患者中和 1 项在继发于病理性近视的脉络膜新生血管（mCNV）引起的视力损伤的患者中进行的临床试验。1. 新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）在 4 项新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）临床试验（HOPE、BRIDGE、AURORA 和 PHOENIX）中，共292 例患者接受康柏西普眼用注射液治疗。其中 3 个主要临床试验结果如下：PHOENIX 试PHOENIX 试验是一项多中心、双盲、随机、假注射对照的 III 期临床试验。筛选合格的受试者按 2:1 的比例随机分配至 0.5 mg 治疗组和假注射组，核心期分别每月接受 1 次玻璃体腔内注射药物或假注射，连续 3 次。在随后的延长治疗期，治疗组接受每 3 个月一次的玻璃体腔注射 0.5 mg 的康柏西普眼用注射液，假注射组从第 3 个月末开始连续 3 个月每月接受一次玻璃体腔注射 0.5 mg 的康柏西普眼用注射液，随后每三个月给药一次。3 个月核心期治疗结束时，治疗组最佳矫正视力（BCVA）较基线提高 9.2±9.22 个字母，改善显著（P<0.001）；假注射组 BCVA 较基线提高 2.0±12.67 个字母(P = 0.301)。经协方差分析（ANCOVA），两组组间差异显著。其他影像学指标中，治疗组中心视网膜厚度较基线下降 79.2±136.03 μm，假注射组中心视网膜厚度较基线没有统计学意义的改变。同时，治疗组的中心点视网膜厚度、总黄斑体积、病损总面积和渗漏面积等指标较基线改变情况与对照组相比，组间差异均有统计学意义。在完成 12 个月的治疗后，治疗组维持了核心期治疗结束时的视力水平，最佳矫正视力（BCVA）提高 10.0±13.96 个字母，与基线相比改善显著（P<0.001），同时各影像学指标的改善也得到维持；假注射组（从第 3 个月末开始连续 3 个月每月接受 1 次 0.5 mg 康柏西普眼用注射液玻璃体腔注射，之后每 3 个月 1 次）BCVA 较核心期结束（第 3 个月）时提高 6.8±10.08 个字母（P<0.001），中心视网膜厚度较核心期结束下降 96.6 ± 161.42 μm（P<0.001），与治疗前（无论是基线还是核心期结束时）相比均有显著改善。AURORA 试验一项多中心、双盲、随机、不同剂量和不同频度给药的平行对照临床试验，受试者按 1:1 随机进入 0.5 mg 和 2.0 mg 两组，目标眼玻璃体腔内注射康柏西普眼用注射液，核心期给药 1 次/月，共 3 次。在延长治疗期，0.5 mg 和 2.0 mg 两组受试者又分别按 1:1 随机分配至每月 1 次（q1m）和按需给药（PRN）组，共 0.5 mg q1m、0.5 mg PRN、2.0 mg q1m 和 2.0 mg PRN 4 组。q1m 组每个月给药 1 次，PRN 组研究者根据每月访视后的评估结果决定是否需要重复给药，在第 12 个月末完成后进行最后评估。治疗 3 个月后，0.5 mg 和 2.0 mg 组 BCVA 提高了 8.97±13.08 和 10.43±10.65 个字母，中心视网膜厚度分别减少了 83.69±139.43 µm 和 138.6±139.05 µm，改变具有统计学意义。12 个月后，0.5 mg PRN、0.5 mg q1m、2.0 mg PRN 和 2.0 mg q1m 受试者 BCVA 分别改善了 14.31±17.07、9.31±10.98、12.42±16.39、15.43±14.70 个字母，中心视网膜厚度分别降低了 119.8±175.50 μm，129.7±170.80 μm，152.1±142.73 μm 和 170.8±160.43 μm，与基线相比均有改善。

HOPE 试验一项多中心、开放式、随机、不同给药剂量的临床试验，受试者随机入组后进入核心治疗阶段，目标眼玻璃体腔内注射康柏西普眼用注射液 0.5 mg 或 2.0 mg，每 4 周 1 次，连续 3 次治疗后，研究者根据每次评估结果决定是否需要重复给药。治疗 52 周后，0.5 mg 和 2.0 mg 组最佳矫正视力（BCVA）平均提高 15.11±17.10 和 16.44±17.42 个字母，中心视网膜厚度分别减少 214.61±179.86 μm 和 203.94±190.95 μm，与基线相比，改变均具有统计学意义。2. 继发于病理性近视的脉络膜新生血管（mCNV）引起的视力损伤SHINY 试验一项随机、双盲、多中心、假注射对照的 III 期临床试验中，筛选合格的受试者按 3:1 的比例随机分配到 0.5 mg 治疗组和对照组，在前 3 个月每月分别接受 0.5 mg 康柏西普眼用注射液注射或假注射；接下来的 6 个月治疗组会根据研究者每月评估按需给药，对照组先接受 1 次 0.5 mg 康柏西普眼用注射液注射，再根据研究者每月评估按需给药；在 3 个月末（核心治疗期）和 9 个月末（延长治疗期）时分别进行治疗评估。本试验实际入组受试者 177 人，共有 174 名受试者接受治疗，经过核心期 3 个月治疗，治疗组最佳矫正视力（BCVA）平均提高了 12.0±10.16 个字母（P<0.001），对照组 BCVA 平均提高了 0.56±8.16 个字母（P = 0.6561），治疗组 BCVA 改善显著优于对照组。在影像学指标中，治疗组中心视网膜厚度（CRT）、脉络膜新生血管（CNV）厚度和 CNV 面积分别下降了 61.97±74.79μm 、57.92±86.29μm 和 0.51±0.92 mm2，改善情况显著优于对照组。在完成 9 个月的治疗后，治疗组维持了核心期治疗结束时的视力水平，最佳矫正视力（BCVA）较治疗前提高 13.28±10.58 个字母，改善效果显著（P<0.001），同时各影像学指标能够在核心期改善的基础上维持稳定或进一步获益。对照组（第 4 个月接受 1 次康柏西普眼用注射液治疗，之后按需治疗）BCVA 较基线提高 11.26±9.5 个字母（P<0.001），与治疗前（无论是基线还是核心期结束时）相比有显著改善，各影像学指标也获得显著改善，CRT 较基线下降 55.88 μm，CNV 厚度下降 43.05 μm，CNV 面积下降 0.26 mm2。

康柏西普眼用注射液通过玻璃体腔内注射主要在局部发挥作用。玻璃体腔内的康柏西普剂量很低，而且作为 142kD 的生物大分子，很难透过正常的血眼屏障，因此在绝大多数患者的大多数采血点，均无法检出药物。在单次给药Ⅰ期试验中，0.5 mg、1.0 mg 和 2.0 mg 剂量组 Tmax分别为 19.0±15.4 h、68.0±62.9 h、75.5±59.8 h，Cmax分别为 5.9±7.2 ng/mL、10.3±8.1 ng/mL、13.9±11.1 ng/mL，T1/2分别为 109.7±85.0 h、101.3±81.8 h 和 118.2±129.0 h，AUC(0-∞)分别为 583.8±129.0 ng/mL·h、1804.5±577.4 ng/mL·h 和 2522.6±1235.3 ng/mL·h。在多次给药的药代动力学研究中，0.5 mg 和 2.0 mg 组受试者单次和多次玻璃体腔内给药后，主要药动学参数基本无差异。

注射剂

10mg/ml,0.2ml/支

采用中性硼硅玻璃管制注射剂瓶、药用溴化丁基橡胶塞、抗生素瓶用铝塑组合盖。 包装规格：1 支/盒。

2-8 ℃ 避光保存和运输，不得冷冻。

5500.00元起

18个月。

国药准字S20130012