左炔诺孕酮宫内节育系统说明书

Levonorgestrel Intrauterine System

左炔诺孕酮

本系统主要成份为左炔诺孕酮。 化学名称：D(-)-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮 分子式：C₂₁H₂₈O₂ 分子量：312.4

宫内给药系统(IUS)。 本系统为白色至类白色筒状药物核心，外罩不透明膜，架在一个T状体的纵臂上。T状体纵臂的一端上有一小环，另一端为两个水平臂。小环上系有取出尾丝。本系统的纵臂被置于放置器顶端的放置管中。本系统应无任何可见异物。

避孕 特发性月经过多，即非器质性病变引起的月经过多。

左炔诺孕酮宫内节育系统被放置于宫腔内，可维持5年有效。

不良反应在放置后的前几个月内更为常见，并随使用时间的延长而逐渐减少。如有下列任何一种情况存在或使用期间首次出现，应考虑取出该系统。 1.偏头痛、局灶性偏头痛伴有不对称的视力丧失或提示有暂时性脑缺血的其他症状； 2.特别严重的头痛； 3.黄疸； 4.血压明显增高； 5.严重的动脉性疾病如卒中、或心肌梗死； 6.肯定或可疑的性激素依赖性肿瘤。 本系统使用者还报告有以下不良反应。其中十分常见的不良反应(大于10%的使用者出现)包括子宫/阴道出血(包括点滴出血)，月经过少，闭经和良性卵巢囊肿。 育龄妇女在使用的前6个月内，每月点滴出血的平均天数逐渐从9天减少到4天。在使用的前3个月内，有出血延长(超过8天)的妇女的百分率从20%降到3%。在使用第一年的临床研究中，17%的妇女出现了至少3个月的闭经。 良性卵巢囊肿的发生率因诊断方法不同而异，在临床试验中，使用左炔诺孕酮宫内节育系统的受试者中约有12%被诊断出卵泡增大，但多无症状并在3个月内消失。 如果放置有本系统的妇女发生带器妊娠，发生异位妊娠的相对风险性增加。 此外，曾有乳腺癌病例报告(发生率未知)。

1.己知或怀疑妊娠； 2.现患盆腔炎或盆腔炎复发； 3.下生殖道感染； 4.产后子宫内膜炎； 5.过去3个月内有感染性流产； 6.宫颈炎； 7.宫颈发育异常； 8.子宫或宫颈恶性病变； 9.孕激素依赖性肿瘤； 10.不明原因的异常子宫出血； 11.先天性或获得性子宫异常，包括使宫腔变形的肌瘤； 12.增加感染易感性的疾病； 13.急性肝脏疾病或肝肿瘤； 14.对该系统组成成份过敏。

左炔诺孕酮宫内节育系统向专家咨询后可以谨慎地使用，如有下列任何一种情况存在或使用期间首次出现，应考虑取出该系统。 ·偏头痛、局灶性偏头痛伴有不对称的视力丧失或提示有暂时性脑缺血的其他症状； ·特别严重的头痛； ·黄疸； ·血压明显增高； ·严重的动脉性疾病如卒中、或心肌梗死； ·肯定或可疑的性激素依赖性肿瘤。 一些近期的流行病学研究表明，使用单一孕激素避孕药的妇女中，静脉血栓栓塞的危险有轻度增加，但是结果没有统计学意义。但是，如果出现血栓形成的症状或体征，应立即采取恰当的诊断和治疗措施。静脉或动脉血栓形成的症状包括：单侧腿痛及/或肿胀；突发的严重胸痛，不论其是否向左臂放射；突发的气短；突发的咳嗽；任何异常、严重、持久的头痛；突发部分或全部视力丧失；复视；语言含混不清或失语；眩晕；伴或不伴局部抽搐的虚脱：突然影响身体一侧或一部分的虚弱感或非常明显的麻木；运动障碍；“急”腹症。提示有视网膜血栓形成的症状或体征，有：无法解释的部分或全部视力丧失，发生眼突出或复视，视乳头水肿，或视网膜血管病变。 关于静脉曲张与浅表性血栓性静脉炎在静脉血栓栓塞中的可能作用尚无定论。 左炔诺孕酮宫内节育系统可以谨慎地用于有先天性心脏病或有感染性心内膜炎危险的瓣膜性心脏病的妇女。这些患者放置或取出IUS时应给予预防性的抗生素。 低剂量的左炔诺孕酮可能影响糖耐量，所以糖尿病妇女使用左炔诺孕酮宫内节育系统时应监测血糖浓度。不过，一般来说对于使用本系统的糖尿病患者，无需调整治疗方案。 不规则出血可能掩盖了子宫内膜息肉或癌的一些症状和体征，对于这些病例应考虑诊断性措施。 左炔诺孕酮宫内节育系统不是年轻未产妇的首选方法，也不适合重度子宫萎缩的绝经后妇女。 对于54项流行病学研究进行荟萃分析显示，现正使用复合口服避孕药(COCs)，主要是使用雌孕激素制剂的妇女被诊断为乳腺癌的相对危险性稍有增加(RR=1.24)。在停止COC使用后的10年间，增加的危险性逐渐消失。由于乳腺癌很少发生在40岁以下的妇女，因此，相对于乳腺癌的总体危险性而言，正在使用和近期使用COC者中诊断乳腺癌增加的数目很少。在单一孕激素避孕药使用者中被诊断为乳腺癌的风险与使用COC相关风险相似。但是，对于单一孕激素制剂而言，由于其使用人群远远少于COCs使用者，故与COC相比其证据更不具有结论性。这些研究没有提供因果证据。所观察到的危险性增加，可能是由于对口服避孕药(OC)使用者的乳腺癌诊断较早、OCs的生物学效应或两者兼有。与从未使用OC者相比，曾使用OC者的乳腺癌在临床上常处于更早分期。 ·医学检查/咨询 放置前，必须告诉妇女左炔诺孕酮宫内节育系统的效果、危险与不良反应。应作体格检查，包括盆腔检查、乳腺检查及宫颈涂片。应该除外妊娠和性传播疾病，必须彻底治疗生殖道感染。应确定子宫的位置和宫腔的大小。为了保证子宫内膜均匀地暴露于孕激素下、防止脱落和达到最佳的效果，宫内节育系统的基准定位特别重要。因此，应认真遵循放置说明。因为本系统放置技术与其他宫内节育器有所不同，应特别重视正确放置技术的培训。放置与取出时可能会有一些疼痛与出血。手术可能诱发由于血管迷走神经反应而引起的晕厥，或在癫痫患者中出现抽搐发作。 妇女在放置后4-12周必须随访检查，此后每年一次，或者如有临床需要可增加随访检查的次数。 左炔诺孕酮宫内节育系统不适合作为性交后避孕方法。 因为在治疗的前几个月中不规则出血/点滴出血常见，所以推荐在放置左炔诺孕酮宫内节育系统以前应除外内膜病变。如果在长期的放置期间发生不规则出血，应采取适当的诊断措施。 ·月经过少/闭经 育龄的妇女，约20%的使用者逐渐发生月经过少及/或闭经。如果自上次月经期开始后停经6周应考虑妊娠的可能性。没有必要对闭经的使用者重复妊娠试验，除非有其他妊娠征象。 ·盆腔感染 放置管有助于防止左炔诺孕酮宫内节育系统在放置过程中受到微生物的污染，并且左炔诺孕酮宫内节育系统放置器的设计将感染的危险减到了最小。使用含铜宫内节育器时，盆腔感染发生率在放置后第一个月内最高，以后逐渐减少。某些研究提示，左炔诺孕酮宫内节育系统使用者的盆腔感染率低于带含铜宫内节育器者。盆腔感染性疾病的已知危险因素是多个性伙伴。盆腔感染可能导致严重的后果，可以损害生育并增加异位妊娠的危险。 如果妇女出现复发的子宫内膜炎或盆腔感染，或严重的急性感染，或经过几天的治疗没有好转，那么必须取出左炔诺孕酮宫内节育系统。 有感染可能时，即使症状不提示，仍推荐做细菌学检查及监测。 ·脱落 任何IUS部分或全部脱落的症状包括出血或疼痛。然而，有时该系统可能从宫腔排出而妇女没有注意到，导致失去避孕保护。部分脱落可能降低左炔诺孕酮宫内节育系统的有效性。因为左炔诺孕酮宫内节育系统减少月经出血量，如果月经出血量增多，可能提示发生脱落。 必须取出移位的左炔诺孕酮宫内节育系统。可以同时放置一个新的系统。 应当指导妇女如何检查左炔诺孕酮宫内节育系统的尾丝。 ·穿孔 宫内节育装置造成子宫体或宫颈的穿孔或穿透极其罕见，通常发生在放置时，并可能降低左炔诺孕酮宫内节育系统疗效。这种情况下，必须取出该系统。在产后(见【用法用量】)，哺乳妇女以及子宫后位的妇女中，子宫穿孔的风险可能会增加。 ·异位妊娠 既往有异位妊娠、输卵管手术或盆腔感染病史的妇女，异位妊娠的危险较高。如果发生下腹痛-特别是伴有月经过期、或者闭经的妇女开始出血，应该考虑异位妊娠的可能性。左炔诺孕酮宫内节育系统使用者的异位妊娠率约为0.1%妇女年。该比率低于未使用任何避孕方法的妇女的估计异位妊娠率(每年0.3-0.5%)。本系统使用者中异位妊娠的绝对风险较低。但是，放置本系统的妇女发生带器妊娠时，发生异位妊娠相对可能性会有所增加。 ·尾丝丢失 随访检查时如果在宫颈处未能见到尾丝，必须除外妊娠。尾丝可能被牵入子宫或宫颈管内，下次月经期可能又会出现。如果除外了妊娠，使用适当的器具轻轻地探查通常可以确定尾丝的位置。如果找不到，该系统可能已经被排出。可使用超声诊断以确定该系统的正确位置。如果没有超声或者超声不清楚，可使用X线来定位左炔诺孕酮宫内节育系统。 ·延迟的卵泡闭锁 因为左炔诺孕酮宫内节育系统的避孕作用主要取决于局部作用，育龄妇女常于排卵周期发生卵泡破裂。有时卵泡闭锁延迟而卵泡生成继续进行。临床上不能将这些增大的卵泡与卵巢囊肿相区分。约12%使用左炔诺孕酮宫内节育系统的妇女被诊断出有卵泡增大。这些卵泡绝大多数没有症状，虽然某些可能伴有盆腔痛或性交痛。 对于大多数病例，增大的卵泡在2-3个月的观察期内自发消失。如果没有消失，应继续超声监测，并推荐采用其他的诊断/治疗措施。罕见情况下可能需要外科手术。 使用本系统期间，如出现任何不良事件和/或不良反应，请咨询医生。 同时使用其他药品，请告知医生。 ·对驾驶和机械操作能力的影响 尚未知有该方面影响。

X级：X

孕激素的代谢可能受同时使用的已知能诱导药物代谢酶，特别是细胞色素P450酶系的物质的影响而增加，如抗惊厥药（例如，苯巴比妥，苯妥英，卡马西平）和抗感染药（如利福平，利福布汀，奈韦拉平，依法韦仑）。这些药物对左炔诺孕酮宫内节育系统的避孕有效性的影响还不明确，但因其作用机制是局部性的，故不认为会产生较大的影响。

左炔诺孕酮宫内节育系统在宫腔内主要发挥局部孕激素作用。子宫内膜的高左炔诺孕酮浓度下调了子宫内膜雌激素和孕激素受体，使子宫内膜对血循环中的雌二醇失去敏感性，从而发挥强力的内膜增生拮抗作用。使用左炔诺孕酮宫内节育系统期间，可以观察到内膜的形态学变化和微弱的局部异物反应。宫颈粘液变粘稠阻止了精子通过宫颈管。子宫和输卵管的局部内环境抑制了精子的活动与功能，防止了受精。在某些妇女中，排卵亦受到抑制。 月经类型是左炔诺孕酮直接作用于子宫内膜的结果，而并不反映卵巢周期。出血类型不同的妇女在卵泡发育、排卵或雌二醇和孕酮产生方面并无明确的不同。在对抗子宫内膜增生的过程中，使用的最初几个月出现点滴出血的可能性增加。然后，在左炔诺孕酮宫内节育系统使用期间，由于对子宫内膜很强的抑制作用，使月经出血持续时间及出血量减少。月经血量减少常常发展为月经过少或闭经。即使左炔诺孕酮宫内节育系统的使用者出现闭经，卵巢功能仍是正常的，雌二醇水平也维持不变。 左炔诺孕酮宫内节育系统可以有效地用于特发性月经过多的治疗。月经过多的妇女在使用左炔诺孕酮宫内节育系统后3个月内，月经失血量减少88%。对于因粘膜下肌瘤引起的月经过多可能疗效欠佳。出血减少增加了血红蛋白的浓度。左炔诺孕酮宫内节育系统还可缓解痛经。 在连续口服或是透皮雌激素治疗期间，应用左炔诺孕酮宫内节育系统可以得到同样好的防止内膜增生的疗效。单纯雌激素治疗下观察到的增生率可达20%。在使用左炔诺孕酮宫内节育系统的201名围绝经期妇女和259名绝经后妇女的临床研究中，经五年的观察，绝经后组未报导发生内膜增生。

临床前安全性资料 基于左炔诺孕酮的安全性药理学、毒性、遗传毒性以及致癌可能性的研究，临床前安全性评价结果显示其对人体不存在特别危害。左炔诺孕酮是一种众所周知的具有抗雌激素活性的孕激素。已有大量资料阐明了全身给药后的安全性。一项对猴子子宫腔内给予左炔诺孕酮12个月的研究肯定了它的局部药理作用和良好的局部耐受性，并且无全身毒性征象。兔子子宫腔内给予左炔诺孕酮后未见胚胎毒性。本系统的激素储库的弹性体组成成份，聚乙烯材料以及弹性体与左炔诺孕酮的联合体的安全性评估，并根据两者标准的体外、体内遗传毒理学测试系统评价和在小鼠、豚鼠、兔子与体外检测系统的生物相容性试验，均未显示本系统有生物不相容性。

在5个主要的临床试验中研究了3330名妇女使用左炔诺孕酮宫内节育系统的避孕有效性。1年的失败率(Pearl Index)约为0.2%，5年的累计失败率约为0.7%，失败率也包括了由于未发现左炔诺孕酮宫内节育系统排出导致的怀孕以及穿孔。在有超过17000名妇女使用左炔诺孕酮宫内节育系统的一项大型上市后研究中，也观察到类似的避孕效应。由于左炔诺孕酮宫内节育系统不要求使用者每日摄取，“典型使用”的妊娠率与对照临床研究(“完美使用”)相似。 使用左炔诺孕酮宫内节育系统不影响以后的生育力。约有80%希望妊娠的妇女在取出系统后12个月内受孕。

吸收 左炔诺孕酮宫内节育系统置入后即刻释放左炔诺孕酮。左炔诺孕酮在子宫腔内的体内释放速度最初约为20μg/24h，5年后下降到10μg/24h。 分布 左炔诺孕酮与血清白蛋白非特异性结合，与SHBG特异性结合。循环中的左炔诺孕酮约有1-2%以游离甾体形式存在，42-62%与SHBG特异结合。在左炔诺孕酮宫内节育系统的使用过程中，SHBG浓度会有下降。相应地，与SHBG结合的比例会在使用中下降，而游离形式的比例则升高。左炔诺孕酮的平均表观分布容积约为106L。 置入左炔诺孕酮宫内节育系统之后，即可在血清中检出左炔诺孕酮。由于释放率的下降，在体重55kg以上的育龄妇女中，左炔诺孕酮的中位血清浓度从6个月时的206pg/ml(第25至75百分位值：151pg/ml至264pg/ml)下降到12个月时的194pg/ml(146pg/ml至266pg/ml)，到60个月时则降为131pg/ml(113pg/ml至161pg/ml)。 生物转化 左炔诺孕酮广泛代谢。血浆中的主要代谢物是未结合及结合形式的3α，5β-四氢左炔诺孕酮。根据体外及体内研究结果，CYP3A4是左炔诺孕酮代谢的主要相关酶；CYP2E1、CYP2C19和CYP2C9可能也有涉及，但程度较小。 消除 左炔诺孕酮自血浆中的总清除率约为1.0ml/min/kg。只有痕量的左炔诺孕酮以原型排泄。代谢物经由粪便和尿液排泄，二者的排泄比率大致等于1。排泄半衰期主要取决于代谢物，约为1天。

宫内给药系统(IUS)

1个放置器/盒

放置器： 1套带有放置器的宫内节育系统包装于一个带有可剥脱盖的热成型泡罩包装内。 包装规格：1个放置器/盒

本系统应贮藏于15-30℃，避免阳光直射和潮湿。

36个月

G03AD01

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