新赛斯平说明书

Ciclosporin Soft Capsules

环孢素

本品主要成份为：环孢素。 化学名称：[[（E）（2S，3R，4R）-3-羟基-4-甲基-2-（甲氨基）-6-辛烯酰]-L-2氨基丁酰-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰] 分子式：C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂分子量：1202.63

本品为软胶囊剂,内容物为淡黄色至黄色的油状液体。

 1.移植a.器官移植——预防异体移植物的排斥反应,包括肾、肝、心、肺、心肺联合和胰移植。——治疗曾接受其它免疫抑制剂的患者所发生的移植物排斥反应。b.骨髓移植——预防骨髓移植排斥反应。——预防和治疗移植物抗宿主病(GVHD)。2.非移植性适应症诊断和决定处方本品者,应是具有应用免疫抑制剂,特别是环孢素经验的医师(见【注意事项】)。a.内源性葡萄膜炎——活动性有致盲危险的中部或后部非感染性葡萄膜炎,而常规疗法无效或产生不可接受的不良反应者。 ——7-70岁肾功能正常的伴复发性视网膜炎的贝切特氏(Behcet’s)葡萄膜炎患者。b.银屑病交替疗法无效或不适用的严重病例。c.异位性皮炎传统疗法无效或不适用的严重病例。d.类风湿关节炎e.肾病综合征——特发性皮质激素依赖性和拮抗性肾病综合征(活检证实大多数病例为微小病变型肾病[MCD]或局灶性节段性肾小球硬化症[FSGS]),传统细胞抑制剂治疗无效、但至少尚存在50%以上的正常肾功能的患者。应用本品后,可缓解病情,或维持由其它药物包括皮质激素所产生的缓解作用,从而停用其它药物。

 除了某些情况需静脉滴注环孢素浓缩液外,对大部分病例,推荐口服本品治疗。本品较环孢素非微乳化口服液吸收更快(平均达峰时间提早1小时,平均峰浓度提高59%),在接受维持量的肾移植患者中,其生物利用度(AUC)平均提高29%。在口服非微乳化环孢素吸收极差的患者(尤其是口服大剂量者)中,以等量转换本品后,他们所获得的环孢素生物利用度增加幅度可能超过100%。本品的每日总用量应分两次服用(早上和晚上)。请参阅“环孢素非微乳化制剂与本品转换”的有关在转换前对接受环孢素非微乳化制剂治疗的患者进行剂量和肾功能监测的具体要求。移植下列剂量范围仅作为用药的指南。环孢素血浓度的常规监测是很重要的,可用单克隆抗体的方法测定。该结果可用来决定本品的剂量,以达到预期的血药浓度(见【注意事项】)。1.1器官移植本品的治疗应于移植手术前12小时开始,10～15mg/kg/天,分两次给药。此用量应维持至术后1-2周。再根据血药浓度逐渐减量至2～6mg/kg/天,分两次口服。·在肾移植的受者中,当接受低于3～4mg/kg/天的较低剂量时,可因环孢素血浓度低于50～100ng/ml,从而增加发生排斥反应的危险。·当本品与其它免疫抑制剂合用时(如与皮质激素合用,作为三联或四联用药的一部分),开始用量为3～6mg/kg/天,分两次口服。1.2骨髓移植移植前一天开始用药,最好采用静脉滴注。如果开始时即准备口服本品,则应于移植前一天给药,推荐用量为12.5～15mg/kg/天。维持剂量约为12.5mg/kg/天,应持续3-6个月(最好为6个月)。然后逐渐减量,直至移植后1年停药。胃肠道疾患可能减少药物吸收,该类患者需加大本品剂量或经静脉给药。·本品的每日总用量应分两次口服(早上和晚上)。·部分患者在停用环孢素后可能发生GVHD,但通常对再次用药反应良好。此时,应给予10～12.5mg/kg的首次口服负荷剂量,然后每日服用以前适宜的维持剂量。治疗慢性轻度GVHD时,宜采用较小剂量的本品。2.非器官移植适应症在非移植适应症使用本品时,应遵循下述一般原则：·开始治疗前,应至少通过两次测定确定可靠的基线血清肌酐水平,并在治疗期间定期评估肾功能以便实时对剂量进行调整。·口服是唯一可接受的给药途径(不能使用静脉输注浓缩液),每日剂量应分两次服用。·除了可致视力丧失的内源性葡萄膜炎和患有肾病综合症的儿童患者外,每日总剂量不得超过5 mg/kg。·维持治疗的最低有效且耐受性良好的剂量应依个体决定。·在给定时间内(具体信息见下)没有显示出适当的疗效或者有效剂量不符合已确定的安全性指南,应停止本品治疗。在非移植性适应症患者中,暂无不经肠道给药的经验。2.1内源性葡萄膜炎剂量——开始剂量为5mg/kg/天,分两次口服,直至炎症缓解和视力改善。疗效不显著者,其短期剂量可增至7mg/kg/天。·如果单用本品不能有效地控制病情,为加速缓解和/或控制眼部炎症,可配合皮质激素全身给药(例如泼尼松0.2～0.6mg/kg/天)。若病情在3个月内仍无改善,则停用本品。·为维持疗效,本品剂量应逐步减至最小有效量。在缓解期内,本品的剂量不应超过5mg/kg/天。肾功能监测——本品可能损害肾功能。因此,在治疗开始前,至少应测定血清肌酐两次,以取得可靠的血清肌酐基线值,再以适当方法(如DETTLI),根据两次血清肌酐值分别计算得到相应的肌酐清除率,且其值均应在正常范围内。在治疗开始的4周内,应每周测定一次血清肌酐和血压,以后每月测定一次。若提高本品剂量,则应增加测定次数。若患者的血清肌酐值超过基线值的30%,即使该值仍属正常范围,亦应将剂量降低25%-50%。如果在1个月内,该肌酐值仍不降低,则停用本品。短时间肌酐值超过基线值20%-30%,应反复测定以排除暂时性非肾源性血清肌酐增高的可能。若血压明显超过基线值,应给予降压治疗。若无法控制,则应停用本品。2.2皮肤病学适应症银屑病剂量：——为缓解病情,推荐的初始剂量为2.5mg/kg/天,分两次口服。若治疗4周后病情无改善,可逐步每月增加0.5～1.0mg/kg,但不应超过5mg/kg/天。5mg/kg/天的剂量使用4周后仍不能改善皮损,或有效剂量不符合下列安全指南(见【注意事项】),则均应停药。对某些需快速改善病情的病例,可将初始剂量调整至5mg/kg/天。——为了维持疗效,各患者的剂量应分别调整至最小有效量,但不应超过5mg/kg/天。如果症状持续缓解6个月以上,应停用本品,尽管停药后复发可能增加。异位性皮炎剂量：——在成人和16岁以上的青年中,推荐剂量范围为2.5～5.0mg/kg/天,分两次口服。若采用2.5mg/kg/天的初始剂量在2周内未获得满意疗效,则可迅速提高至5mg/kg/天的最高剂量。在非常严重的病例中,可能需用5mg/kg/天的初始剂量,才能迅速而有效地控制病情。——长期应用环孢素治疗异位性皮炎的经验不多。故建议治疗用期最长不应超过8周。若采用5mg/kg/天的剂量,在1个月内仍未获满意疗效者,则停用本品。警告：——在治疗前,应向患者充分说明有关本品的治疗好处和可能的风险,以及停药后较易复发的问题。——肾功能不全、未能控制的高血压或感染,以及除皮肤以外的其它任何恶性肿瘤患者,均不应接受本品治疗。而高尿酸血症患者则应慎用本品(见【注意事项】)。——在使用本品期间发生高血压而未用降压治疗又无法控制者,亦应停用本品。——肾功能监测：请参阅前面的“内源性葡萄膜炎”。——银屑病和皮肤肿瘤：在接受环孢素治疗的病例中,与那些接受传统治疗者一样,也见发生恶性肿瘤(特别是皮肤癌)的报告。在应用本品前,若患者的皮肤损害并非典型的银屑病,或怀疑为癌变或癌前变者,应做活检。对伴有皮肤癌变或癌前变者,只有在对此类病变进行治疗后,以及在无其它有效疗法可供选择时,才可采用本品(见【注意事项】)。——异位性皮炎和皮肤感染：对活动性单纯性疱疹感染,应先清理皮肤,然后再开始使用本品。若在使用本品期间发生上述情况,除非感染严重,否则不必停药。金黄色葡萄球菌皮肤感染并非本品的绝对禁忌症,但需给予适当的抗生素治疗。但不得口服红霉素,因为它能提高环孢素的血浓度(见【药物相互作用】)。如果无其它抗生素代替红霉素,则必须对环孢素的血浓度、肾功能、不良反应的症状作密切监测。2.3类风湿关节炎剂量：最初6周的推荐剂量为3mg/kg/天,分两次口服。若疗效不明显,剂量可逐渐增加至5mg/kg/天的最高量。若调整剂量后,3个月内疗效仍不显著,则停用本品。此外,必须根据各人的耐受程度,分别调整维持剂量至最低有效剂量。本品可以与小剂量皮质激素和/或非甾体类抗炎药联合应用。警告：——在治疗前,应向患者充分说明有关本品的治疗好处及可能的风险。——肾功能不全、未能控制的高血压或感染,以及任何恶性肿瘤患者,均不应接受本品治疗。而高尿酸血症或高血钾症患者则应慎用本品(见【注意事项】)。肾功能监测——环孢素可能损害肾功能。因此,在治疗开始前,应至少测定血清肌酐两次,以取得可靠的血清肌酐基线值,再以适当方法(如DETTLI),根据两次血清肌酐值分别计算得到相应的肌酐清除率,且其值均应在正常范围内。在治疗开始的的4周内,应每周测定一次血清肌酐和血压,以后每月测定一次。但是,若提高本品剂量,开始与非甾体类抗炎药合用或提高其剂量时,则有必要增加测定次数。若患者的血清肌酐值不止一次地超过基线值的30%,即使该值仍属正常范围,也应降低剂量。某些病例的血清肌酐超过基线值的20%-30%,应反复测定以排除暂时性非肾源性血清肌酐增高的可能。若超过基线值的50%,应将剂量减少50%。若减量后的1个月内未见改善,则应停用本品。若血压明显超过基线值,应给予降压治疗。无法控制者,则应减量或停用本品。与其它长期应用的免疫抑制剂相同,本品有增加淋巴组织增生性病变的危险,应予以重视(见【注意事项】)。2.4肾病综合征剂量：——为缓解症状,推荐剂量为：成人5mg/kg/天,儿童6mg/kg/天,分两次口服。对肾功能不全却又处于允许程度的患者,其初始剂量不应超过2.5mg/kg/天(成人血清肌酐超过200微摩尔/升,儿童超过140微摩尔/升时,则禁用本品)。——若单用本品的疗效不够满意,特别是对皮质激素耐受的患者,推荐本品与小剂量皮质激素联合应用。若3个月后,疗效仍不满意,则停用本品。患者所用剂量应根据疗效(蛋白尿)和安全性(主要根据血清肌酐)作个别调整。但成人不应超过5mg/kg/天,儿童不应超过6mg/kg/天。——为维持疗效,剂量应逐渐减至最小有效量。肾功能监测：——环孢素可能损害肾功能。因此,在治疗开始前,应至少测定血清肌酐两次,以取得可靠的血清肌酐值。在治疗开始的4周内,应每周测一次血清肌酐和血压,以后每月测定一次。若提高本品剂量,则应增加测定次数。若患者的血清肌酐值超过基线值的30%,应将剂量降低25%-50%。某些患者的血清肌酐值超过基线值的20%-30%,应反复测定以排除暂时性非肾源性肌酐增高的可能。——若血压明显超过基线值,应给予降压治疗。若无法控制,则应减量或停用本品。——对肾功能不全却又处于允许程度的患者,其初始剂量不应超过2.5mg/kg/天,并给予严密的监测。若成人血清肌酐超过200微摩尔/升,儿童超过140微摩尔/升时,则禁用本品(见【注意事项】)。对原已有肾功能损害的肾病综合征患者,很难判断其肾组织的改变是否由本品所致。这就是为什么罕见关于“本品引起肾组织结构改变却不伴血清肌酐升高”的报告的原因。故应用本品超过一年的对皮质激素耐受的微小病变型肾病患者,应考虑作肾脏活检。暂无本品用于幼儿的资料。而环孢素非微乳化制剂用于该年龄组的资料亦有限,不过有报告显示,1岁以上的儿童接受标准剂量是安全的。一些儿科研究显示,儿童需要和可耐受的每公斤体重剂量较成人高。此外,应对严重肝功能障碍患者的血清肌酐值(最好连同环孢素血浓度)做严密监测。必要时,做剂量调整。环孢素非微乳化制剂与本品的转换现有的资料表明,非乳化型环孢素软胶囊按1:1转换成乳化型环孢素软胶囊之后,全血中环孢素的最低浓度相似。但许多患者可能出现峰浓度(Cmax)升高以及药物暴露(AUC)增加。少数患者的这些变化更加明显,并可能具有临床显著性。其变化量在很大程度上取决于原先使用非乳化型环孢素软胶囊时环孢素吸收的个体差异,已知非乳化型环孢素软胶囊的生物利用度具有很高的变异性。非乳化型环孢素软胶囊最低水平可变,或给药剂量非常高的患者其环孢素的吸收可能较差或不一致(例如囊性纤维变性的患者、胆汁淤积或胆汁分泌差的肝移植患者、儿童或某些肾移植接受者),这些患者在换成乳化型环孢素软胶囊时可能吸收良好。因此,这部分患者按1:1从非乳化型环孢素软胶囊转换成乳化型环孢素软胶囊之后,其环孢素生物利用度的增加可能大于通常所看到的结果。因此,应根据其目标最低水平范围个体化降低乳化型环孢素软胶囊的给药剂量。需要强调的是,与非乳化型环孢素软胶囊相比,乳化型环孢素软胶囊给药后其环孢素吸收的变异性较小,而环孢素最低浓度与暴露(AUC)之间的相关性更明显。这使得环孢素最低血药浓度成为一种更稳定和更可靠的治疗药物监测参数。由于从非乳化型环孢素软胶囊换成本品可能导致药物暴露的增加,因此必须对下列结果进行观察：移植患者的乳化型环孢素软胶囊每日给药剂量应与以前使用的非乳化型环孢素软胶囊相同。在换成乳化型环孢素软胶囊后的最初4～7天内,应开始监测全血中环孢素最低浓度。此外,在转换后的前2个月期间里应对临床安全性参数(如血清肌酐和血压)进行监测。如果环孢素最低血药浓度超出治疗范围,和/或临床安全性参数变差,必须相应调整给药剂量。进行非移植适应症治疗的患者,其环孢素软胶囊每日给药剂量应与非乳化型环孢素软胶囊相同。在转换后的2、4和8周期间里应监测血清肌酐水平和血压。如果在1次以上的测定中血清肌酐水平,或者血压明显超过转换前水平,或血清肌酐水平比非乳化型环孢素软胶囊治疗前增加30%以上,应降低给药剂量(见【注意事项】)。如果发生意外毒性或环孢素无效,也应监测最低血药浓度。口服环孢素产品的转换从一种口服环孢素转换至另一种需谨慎,并在医生的指导下进行。换用新的口服环孢素必须监测血药浓度确保其能达到原口服环孢素时的水平。3. 用药指南请参阅“一般须知”。本品每天的用量,应该分两次口服(早上和晚上)。打开胶囊铝箔包装时,可闻到特别的气味,属正常现象,并非胶囊发生任何问题。胶囊应整体吞服(请参阅“一般须知”)。其它资料一般须知准备服药前方可将胶囊从铝箔包装内取出。在某些病例(特别是体重轻的人)中,他们的全天总用量不能被精确地分成早、晚各一份,则采用下列方法：·早、晚给予不同的剂量·若上述方法不成功,则患者可能需转用口服液。

临床试验中观察到及与使用环孢素有关的主要不良反应包括：肾功能不全、震颤、多毛症、高血压、腹泻、厌食、恶心和呕吐。许多与环孢素治疗有关的不良反应呈剂量依赖性,并在剂量降低后减退。所有适应症的不良反应范围基本一致,仅在发生率和严重程度上有所不同。由于用于移植的适应症起始剂量更大、维持治疗所需时间更长,故移植受者的不良反应较其它适应症患者治疗时更常见也更严重。静脉给药后有过敏反应报告。感染接受免疫抑制治疗的患者,包括环孢素和含环孢素的配药方案,会增加感染的危险(病毒,细菌,真菌,寄生虫)(见【注意事项】)。可能发生全身和局部两种感染。原有的感染也可能加剧。多瘤病毒感染可能导致多瘤病毒相关肾病(PVAN)或者JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病(PML)。已有严重的或致命性的事件的报告。肿瘤：良性的、恶性的及未确定的(包括囊肿和息肉)接受免疫抑制治疗的患者,包括环孢素和含环孢素的配药方案,会增加淋巴瘤或淋巴细胞增生性疾病和其他恶性肿瘤的患病危险,尤其是皮肤癌。伴随药物治疗强度加大和持续时间延长,可增加患恶性肿瘤的频率(见【注意事项】)。一些恶性肿瘤可能是致命的。但其在移植患者的发生率和分布与接受传统免疫抑制剂患者的相似。按照MedDRA器官分类系统列出了临床试验中观察到的药物不良反应。每一器官系统类别中,药物不良反应按发生频次排序,最常见的排第一位。每一频次分组中,药物不良反应按严重程度由重到轻排序。药物不良反应频次分类使用下列常规分类法(CIOMS III)：很常见(≥ 1/10);常见(≥ 1/100,< 1/10);不常见(≥ 1/1,000,< 1/100);少见(≥ 1/10,000,< 1/1,000)很少见(< 1/10,000),包括孤立病例报告。表1 临床试验中观察到的药物不良反应上市后药物不良反应下列药物不良反应来自本品上市后自发报告和文献报道。由于其源自不确定人群量的自发报告,不能准确估算其发生频次。药物不良反应按MedDRA器官系统分类。每一器官系统类别中,按照严重程度由重到轻排序。表2 自发报告和文献报道的药物不良反应(发生频次未知)有主动和上市后自发报告报道了环孢素治疗患者的肝毒性和肝损伤,包括胆汁淤积,黄疸,肝炎和肝功能衰竭。多数报告为患有严重共患疾病,潜在疾病和其它混淆因素,包括感染并发症和同服具有潜在肝毒性的药物的患者。某些情况下,主要是移植患者有死亡的报告。接受钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)包括环孢素和含有环孢素的治疗方案治疗的患者,发生急性或慢性肾脏毒性的风险增加。临床试验和上市后使用本品均有此类报告。急性肾毒性病例报告为离子动态平衡障碍,如高钾血症、低镁血症、高尿酸血症,多数病例发生在治疗第一个月。病例报告的慢性形态学改变包括小动脉透明样变性,小管萎缩和间质纤维化。BK病毒性肾病曾见于接受免疫抑制剂,包括环孢素治疗的患者。此类感染可导致严重后果包括肾功能恶化和肾移植物失去功能。已有与使用环孢素相关的下肢疼痛的孤立病例报告。如文献所述,下肢疼痛已被注解为是钙调神经磷酸酶抑制剂引起的疼痛综合征(CIPS)的一部分。

1 对环孢素及其任何赋形剂过敏者禁用。禁用于3岁以下儿童和18岁以下类风湿关节炎的病人。环孢素不能与他克莫司同时服用。类风湿关节炎患者肾功能异常,患高血压未得到控制或患有恶性肿瘤的类风湿关节炎患者禁用本品。银屑病患者接受本品治疗的银屑病患者不能联合采用PUVA或UVB疗法、甲氨喋呤或其它免疫抑制剂治疗、煤焦油或放射性治疗。肾功能异常,患高血压未经控制或患有恶性肿瘤的银屑病患者禁用本品。警示(参见黑框警告)全部患者环孢素可能引起肾毒性和肝脏毒性。风险会随环孢素剂量增加而增加。本品治疗有可能导致肾功能不全,包括肾脏结构性损害,因此治疗期间必须监测肾功能。环孢素与肾毒性药物合用时应谨慎。接受本品治疗的患者需频繁监测血清肌酐。老年患者可能会因为年龄的原因出现肾功能减退,因此对他们的监测应当特别注意。如果患者监测不当,剂量没有得到适当的调整,环孢素治疗可能导致肾脏结构性损害,以及持续的肾功能不全。本品治疗过程中可能会出现血清肌酐和尿素氮(BUN)升高,提示肾小球滤过率下降。一旦出现肾功能减退,除了进行严密监测之外,还需要频繁调整剂量。血清肌酐升高的发生频率和严重程度会随环孢素治疗的剂量和疗程而增加。如果不下调剂量或停药,血清肌酐很可能会进一步升高。由于本品与非乳化型环孢素软胶囊不具备生物等效性,按剂量1:1(mg/kg/日)将本品换成非乳化型环孢素软胶囊,可能会出现环孢素血液浓度下降。在转换过程中,应当加大监测力度以避免药量不足的情况出现。肾脏、肝脏、心脏移植肾毒性环孢素在大剂量使用时可能引起肾毒性和肝脏毒性。环孢素治疗期间出现血清肌酐和BUN浓度增加的情况并不少见。肾移植患者出现上述指标的升高并不一定提示排异,在剂量调整之前必须对每名患者的病情进行全面分析。根据以往环孢素口服液的用药经验,肾移植病例中环孢素相关肾毒性的发生率为25%,心脏移植病例中为38%,肝移植病例中为37%。轻度肾毒性通常出现于肾移植术后2~3个月,这时术前升高的BUN和肌酐不再回落,水平分别维持在35～45 mg/dl和2.0～2.5 mg/dl。通过下调环孢素剂量,这些指标会进一步下降。移植术后早期能见到更为明显的肾毒性反应,通常表现为BUN和肌酐的快速升高。由于这些事件与肾脏排异反应的表现类似,因此必须认真鉴别。此类肾毒性通常会在环孢素剂量下调后消失。虽然目前还未有可靠区分肾脏排异和药物毒性的确切诊断标准,但是仍有一些参数可以提供有价值的诊断参考。需要指出的是,多达20%的患者可能会同时合并肾毒性和排异反应。表3 肾毒性与排异反应列表肾功能连续恶化和肾脏形态改变是环孢素相关肾病发生时的特征性表现。血清肌酐升高的移植受者在停止环孢素治疗后有5%～15%不会出现肌酐水平下降。这部分患者的肾脏活检可能会发现下列改变：肾小管空泡化、肾小管微钙化灶、肾小管周围毛细血管充血、小动脉病、条状间质纤维化伴肾小管萎缩。虽然这些形态学改变缺乏特异性,但是对于诊断环孢素相关的结构性肾毒性仍是必不可少的依据。在环孢素相关肾病发病机理的研究方面,有作者称间质纤维化与环孢素累积剂量增加或持续的高谷浓度之间存在一定的关联。这一观点特别适用于移植术后6个月内的情况,因为这一期间剂量接近最高,肾脏受者体内的器官对于环孢素的毒性作用也最为敏感。导致这些患者发生间质纤维化的因素中还包括灌注时间、热缺血时间过长,以及急性毒性反应、急性和慢性排异等。间质纤维化的可逆性以及与肾功能的关系目前还不明确。据报道,小动脉病可在停用环孢素或降低剂量后逆转。一旦出现肾功能减退,除了进行严密监测之外,还需要频繁调整剂量。当出现重度和持续排异反应,类固醇冲击和单克隆抗体补救治疗无法逆转排异反应时,可以考虑换用其他免疫抑制治疗,而不是过度增加乳化型环孢素剂量。血管栓塞性微血管病有时患者可能已经出现了由血小板减少和微血管病溶血性贫血组成的综合症,该综合症可以导致移植失败。血管病变的发生不一定伴有排异,但是通过铟111标记的血小板检查可以发现移植物内有大量血小板损耗。这一综合症的发病机理不清,也没有确切的处理方法。停用环孢素或下调剂量再加1)链激酶和肝素2)血浆置换之后,病情虽可缓解,但这离不开铟111标记血小板扫描对该病的早期发现。(参见不良反应)高钾血症偶有个别患者出现过严重的高血钾(有时合并高氯性代谢性酸中毒)和高尿酸血症。肝毒性环孢素治疗的患者报告了肝毒性和肝损伤(包括胆汁淤积、黄疸、肝炎和肝衰竭)病例。大多数报告包括有明显的合并疾病、潜在疾病和其他混淆因素,包括感染并发症及同时使用可能有肝毒性药物。在一些病例,主要是器官移植患者中,报告了致死性结局(见不良反应,上市后经验,肾脏、肝脏和心脏移植)。临床试验中,环孢素治疗患者报告了肝毒性,通常表现为肝酶和胆红素升高：环孢素相关肝脏毒性在肾移植病例中的发生率为4%,心脏移植病例中为7%,肝移植病例中为4%。肝脏毒性通常出现在剂量较高的环孢素治疗第1个月,表现为肝酶和胆红素升高。这些化验指标在剂量下调后常可下降。恶性肿瘤和使用其他免疫抑制剂的患者一样,接受环孢素治疗的患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤,特别是皮肤恶性肿瘤的风险会有所增加。医生应当提醒环孢素治疗患者避免过度暴露于紫外线环境。风险增加的程度可能与免疫抑制的强度和时间长短有关,和具体使用哪种药物无关。考虑到免疫系统过度抑制带来的感染和恶性肿瘤风险增加危害,因此应当慎用多种免疫抑制剂联合治疗方案。有些恶性肿瘤会导致患者死亡。接受环孢素治疗的移植患者更容易发生致死性严重感染。严重感染接受包括环孢素在内的免疫抑制剂治疗的患者发生细菌、病毒、真菌和原虫感染的风险升高,包括机会性感染。这些感染可导致严重的,有时是致命的结局(见黑框警告和不良反应)。多瘤病毒感染接受包括环孢素在内的免疫抑制剂治疗的患者发生机会性感染的风险升高,包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能产生严重,有时甚至致命的结局。这些包括JC病毒相关进行性多灶性白质脑病(PML)和多瘤病毒相关肾病(PVAN)病例,特别是BK病毒感染引起的,这种病例曾在接受环孢素治疗的患者中观察到。 PVAN伴有严重的结局,包括肾功能恶化和移植肾失功(见不良反应/上市后经验,肾脏、肝脏和心脏移植)。患者监测可有助于检测出有PVAN风险的患者。环孢素治疗的患者报告了PML病例。PML有时是致命的,常伴发偏瘫、淡漠、意识错乱、认知障碍和共济失调。PML的风险因素包括免疫抑制剂治疗和免疫功能受损。对于免疫功能抑制的患者,医生在对报告神经症状的患者进行鉴别诊断时应考虑PML,临床需要时应考虑请神经科医生会诊。发生PML或PVAN的移植患者应考虑降低总体免疫抑制强度。但是,降低免疫抑制强度可能会引起移植物的风险。神经毒性曾有成人和儿童患者在使用环孢素期间,特别是与大剂量甲基强的松龙联合时,发生惊厥的报告。上市后报告和杂志文献上都报道过脑病。其表现包括意识障碍、惊厥、视觉障碍(可致盲)、丧失运动功能、运动障碍和精神疾病。许多病例的影像和病理诊断显示白质改变。许多病例都存在易患因素,如高血压、低镁血症、高胆固醇血症、大剂量皮质类固醇类药物、环孢素血药浓度偏高、移植物抗宿主疾病等,但是并非每一例病例报告都找到易患因素。环孢素停药后上述改变通常都会逆转,有些病例只需下调剂量即可观察到病情改善。从资料来看,肝移植患者比肾移植患者更容易发生脑病。环孢素诱导的神经毒性中还有一种较为罕见的表现,就是继发于良性颅内高压的视盘水肿及视神经乳头水肿,视力可能会受到影响,该症在移植患者中的发生率高于其他适应症。环孢素与肾毒性药物合用时应谨慎(参见【注意事项】)。

由于免疫抑制作用，本品可增加感染机会，也可能引发淋巴瘤或其他肿瘤。有免疫治疗和管理实体脏器移植经验的医师方可使用本品。使用本品的病人，应在具有一定资质条件的医疗机构内接受管理。负责维持治疗的医师，应该不断完善病人的随访信息。

本品应由在免疫抑制治疗方面有经验的、并能进行充分随访(包括定期全身体检、血压测定和实验室安全性参数控制)的医师开具处方。接受药物治疗的移植患者应在有充分医疗条件的医院进行治疗。负责维持治疗的医生应该有患者随访必要的完整信息。与其它免疫抑制剂一样,环孢素可增加发生淋巴瘤和其它恶性肿瘤,特别是皮肤癌的风险。这种风险的增加表现为与免疫抑制的程度和持续时间有关,而与使用特殊制剂无关。由于这可导致淋巴细胞增生性疾病和器官实体瘤,其中有个别死亡报道,因此,包括多种免疫抑制剂(包括环孢素)的治疗方案应慎用。考虑到皮肤恶性病变的潜在危险,应该提醒使用本品的病人,应避免过度暴露在紫外线下。像其它免疫抑制剂一样,环孢素可使患者易受各种细菌、真菌、寄生虫和病毒感染,并经常伴有条件致病菌。在接受环孢素的患者中有发生潜在的多瘤病毒感染而可能导致多瘤病毒相关肾病(PVAN)的报告,尤其是BK病毒相关性肾病(BKVN),或者JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病(PML)的报告。这些通常与过度的免疫抑制有关,同时应与使用免疫抑制剂相关的肾功能恶化和神经症状进行鉴别诊断。已有严重或致命的结果报告。应采取有效的预防和治疗策略,特别是对长期应用多种免疫抑制剂治疗的患者。在使用本品治疗的前几周里可能发生一种常见的和潜在严重的并发症,血清肌酐和尿素氮水平增加。这些功能变化呈剂量依赖性且是可逆的,通常随给药剂量降低而减退。在长期治疗期间,某些患者可能发生肾结构改变(如间质纤维化),这种变化必须与肾移植患者因发生慢性排斥反应而引起的变化区分开。本品也可引起血清胆红素及肝酶呈剂量依赖性和可逆性升高。有主动和上市后自发报告报道了环孢素治疗患者的肝毒性和肝损伤,包括胆汁淤积、黄疸、肝炎和肝功能衰竭。多数报告为患有严重共患疾病,潜在疾病和其它混淆因素,包括感染并发症和同服具有潜在肝毒性的药物的患者。某些情况下,主要是移植患者有死亡的报告。要求对肝、肾功能参数进行密切监测。出现异常值时应降低给药剂量。对于老年患者,应特别注意肾功能的监测。为监测全血中环孢素水平,优先选用一种特异性单克隆抗体(测定母体药物),也可使用一种可同样测定母体药物的HPLC方法。如果使用血浆或血清,应采用标准的分离方案(时间和温度)。对肝移植患者的最初监测,应使用特异性单克隆抗体或采用特异性单克隆抗体与非特异性单克隆抗体的平行测定以确保提供充分的免疫抑制剂量。必须记住,全血、血浆或血清中的环孢素浓度只是影响患者临床状况的众多因素之一。因此,这些结果只能与其它临床和实验室参数相结合用以指导给药剂量。在使用本品治疗期间要定期监测血压,如果出现高血压,应进行适当的降压治疗。优先考虑不影响环孢素药代动力学的抗高血压药物,如依拉地平。有报道使用非乳化型环孢素可引起血脂轻微可逆性升高,因此建议在治疗前及治疗1个月后进行血脂测定。如果发现血脂升高,应考虑限制含脂肪食物,或降低给药剂量。环孢素可增加高钾血症的风险,特别是有肾功能障碍的患者。因此当环孢素与保钾药(如保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂)和含钾药物合用时,以及食用富含钾食物的患者使用环孢素时也要谨慎(参见与其他药物的相互作用)。在这些情况下建议控制钾的水平。环孢素可增加镁的清除。这可导致症状性低镁血症,特别是移植期间。因此建议在移植期间控制血清镁的水平,特别是在出现神经系统症状/体征时。如果认为必要,应补充镁。在治疗有高尿酸血症的患者时要谨慎。使用环孢素治疗期间可能降低疫苗接种的效果;应避免使用减毒活疫苗。环孢素与乐卡地平联合应用时应注意观察(参见与其他药物的相互作用)。环孢素可能增加同服的多药外排转运体P糖蛋白或有机阴离子转运蛋白(OATP)底物(如阿利吉仑、达比加群或波生坦)的血药浓度。不建议环孢素与阿利吉仑合用。应避免环孢素与达比加群或波生坦合用。根据这些相互作用的潜在临床影响而做出这些建议(参见【药物相互作用】)。当孕妇或哺乳妇女,患有肝病或癫痫的患者,酗酒患者或者儿童使用本品时,应考虑本品所含乙醇的影响。非移植适应症的其它注意事项有肾功能损害(肾功能损害在允许程度内的肾病患者除外)、未控制的高血压、未控制的感染或其它任何种类的恶性肿瘤的患者不应使用环孢素。内源性葡萄膜炎的其它注意事项由于本品能损害肾功能,因此必须经常评估肾功能,如果在1次以上测定中血清肌酐始终比基线高30%以上,应降低本品给药剂量25％～50%。如果血清肌酐增加超过基线值的50%,应考虑进一步降低剂量。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内,这些建议也适用。乳化型环孢素使用时应该注意有神经系统损害的白塞病(Behcet’s综合症)患者。在这类患者中应该仔细监测其神经系统病变状态。本品用于治疗儿童内源性葡萄膜炎的经验有限。肾病综合征的其它注意事项由于本品能损害肾功能,因此必须经常评估肾功能,如果在1次以上测定中血清肌酐始终比基线高30%以上,应降低本品给药剂量25％～50%。如果血清肌酐增加超过基线值的50%,应考虑进一步降低剂量。基线肾功能异常的患者应开始使用2.5mg/kg/天的剂量进行治疗,并要密切监测。某些患者因发生与肾病综合征本身有关肾功能改变可能很难检测出由本品引起的肾功能障碍。这解释了为什么极少数病例发生了与本品有关的肾结构改变而血清肌酐水平却没有升高。对于类固醇依赖性的微小病变型肾病、且使用本品治疗1年以上的患者应考虑进行肾组织活检。偶尔有报道称,肾病综合征患者使用免疫抑制剂(包括环孢素注射液)治疗发生了恶性肿瘤(包括霍奇金淋巴瘤)。类风湿关节炎的其它注意事项由于本品能损害肾功能,因此在治疗前应通过至少2次测定确定可靠的血清肌酐基线水平,并在治疗的前3个月期间里每周以及之后每月1次监测血清肌酐水平。治疗6个月后,依据疾病的稳定状况、合并用药及伴随疾病每4～8周测定血清肌酐水平。当增加本品给药剂量或与非甾体抗炎药伴随治疗或增加非甾体抗炎药给药剂量时必须增加检查次数。如果在1次以上测定中血清肌酐始终比基线高30%以上,应降低本品给药剂量。如果血清肌酐增加50%,给药剂量必须降低50%。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内,这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在1个月内使血清肌酐水平降低,应终止本品治疗。如果在使用本品治疗期间出现的高血压不能通过适当的降压治疗控制,也可终止该药物治疗。像其它长期免疫抑制(包括环孢素)治疗一样,必须考虑到发生淋巴细胞增生性疾病风险增加。本品与甲氨喋呤合并用药要特别谨慎。银屑病的其它注意事项由于本品能损害肾功能,因此在治疗前应通过至少2次测定确定可靠的血清肌酐基线水平,并在治疗的前3个月里每周监测血清肌酐水平。此后,如果血清肌酐水平保持稳定,应每隔1个月进行测定。如果在1次以上测定中血清肌酐水平升高并始终比基线高30%以上,应降低本品给药剂量25％～50%。如果血清肌酐增加超过基线值的50%,应考虑进一步降低剂量。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内,这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在1个月内使血清肌酐水平降低,应终止本品治疗。如果在使用本品治疗期间出现的高血压不能通过适当的降压治疗控制,也建议终止本品治疗。老年患者只有在出现银屑病伤残时应进行治疗,应对肾功能进行特别监测。本品用于治疗儿童银屑病的经验有限。已报道,使用环孢素治疗的银屑病患者与使用传统免疫抑制治疗的那些患者类似,均有恶性肿瘤发生(特别是皮肤癌)。因此在本品开始治疗前,非银屑病典型征兆,但疑为恶性或恶化前的皮肤损害应进行组织活检。有恶性或恶化前皮肤改变的患者,如果没有其它成功治疗的选择,只有对这种皮肤损害进行适当的治疗后才能使用本品治疗。使用非乳化型环孢素治疗的银屑病患者中曾有几例发生了淋巴细胞增生性疾病。立即停药是有效的。使用本品治疗的患者不应同时接受紫外线B段照射或PUVA光化疗。异位性皮炎的其它注意事项由于本品能损害肾功能,因此在治疗前应通过至少2次测定确定可靠的血清肌酐基线水平,并在治疗的前3个月每两周监测血清肌酐水平。此后,如果血清肌酐水平保持稳定,应每隔1个月进行测定。如果在1次以上测定中血清肌酐水平升高并始终比基线高30%以上,必须降低本品给药剂量25％～50%。如果血清肌酐增加超过基线值的50%,应考虑进一步降低剂量。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内,这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在1个月内使血清肌酐水平降低,应终止本品治疗。如果在使用本品治疗期间出现的高血压不能通过适当的降压治疗控制,也建议终止本品治疗。迄今为止,异位性皮炎的患儿使用本品治疗的经验仍然有限,因此不推荐在这一患者群中使用该药。老年患者只有在出现异位性皮炎伤残时应进行治疗,应对肾功能进行特别监测。良性淋巴结病通常与异位性皮炎的发生有关,并会自发地或随疾病改善而消退。应对因使用环孢素治疗而出现的淋巴结病进行定期监测。作为一种预防措施,应对疾病有改善但仍持续存在的淋巴结病进行活检以确保没有淋巴瘤。在开始使用本品治疗之前应清除活动的单纯性疱疹感染,但如果疱疹是在治疗期间发生的,则不必停药,除非感染是严重的。发生金黄色葡萄球菌皮肤感染并非本品治疗的绝对禁忌,但应使用适当的抗菌药进行控制。应避免使用已知可增加环孢素血药浓度的口服红霉素(见【药物相互作用】),如果没有替代药品,建议密切监测环孢素血药浓度、肾功能及其副作用。鉴于可能发生皮肤癌,使用本品治疗的患者应避免过度的无保护阳光照射,且不应同时接受紫外线B段照射或PUVA光化疗。对驾车和使用机器能力的影响尚没有关于使用本品对驾车和使用机器能力影响的资料。

【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠期动物试验证明对大鼠和家兔有生殖毒性(见【药理毒理】)。有适量的数据是关于在怀孕的患者中使用乳化型环孢素的。正在使用免疫抑制剂治疗的怀孕移植受者早产的风险增加。正在使用免疫抑制剂(包括环孢素和含环孢素的联合治疗方案)治疗的孕妇移植患者早产(<37 周)的风险增加。 目前可获得的有限的从胎儿至大约7岁儿童暴露于环孢素的临床观察数据来看,这些儿童的肾功能和血压正常。由于没有足够的孕妇的数据,因此,怀孕期间不应使用环孢素,除非能证明对母体的利益大于对胎儿潜在的风险。孕妇亦应考虑本品乙醇含量的影响。哺乳期环孢素可排入母乳。对本品乙醇含量的影响亦应给予考虑。因此正在接受环孢素治疗的哺乳期妇女不应授乳。环孢素可能造成哺乳新生儿/婴儿严重药物不良反应,应根据药物对于母亲的重要性决定停止哺乳或停止用药。生育力本品对人类生育力影响的数据有限。对雄性和雌性大鼠的研究表明环孢素对生育力没有影响。

征兆与症状 有关本品急性过量的资料有限。在口服量高至 10 克( 约 150 毫克/公斤 )时，临床所见的症状相当有限，包括呕吐、瞌睡、头痛、心动过速。在极少数病例中，还伴有可逆性的中度肾功能不全。然而，早产儿意外经非肠道用药过量曾·发生严重的中毒情况。 处理 对所有病例均作对症治疗和一般支持疗法。在口服后的最初几小时内，催吐和洗胃可能有益，透析和活性炭吸附血液灌流均不能有效地清除环孢素。

动物生殖研究显示，本品无致畸作用。但尚缺乏临床用于孕妇的对照试验。现有器官移植受者的资料表明，与传统的治疗相比，本品对患者的妊娠和分娩并无增加副作用的危险。但是，尚缺乏对孕妇进行充分和完善的对照研究。因此，只有在药物的疗效明显超过其对胎儿的潜在危险时，孕妇方可接受本品治疗。环孢素可经母乳分泌，故服用本品的母亲不得哺乳。 本品用于儿童的资料有限，故对 16 岁以下非移植患者，除肾病综合征外，不作任何推荐。尚无老年患者的有关环孢素吸收资料。其体内分布与中年患者无区别。

C级：

已见许多药物与本品相互作用报告。下列相互作用是根据大量资料总结而成并被认为具临床意义。 -可增加肾毒性的药物 阿昔洛韦、氨基甙类抗生素( 包括庆大霉素和妥布霉素 )、两性霉素B、环丙沙星、速尿、甘露醇、苯丙氨酸氮芥、甲氧苄氨嘧啶( +磺氨甲基异嗯唑 )、万古霉素、非甾体类抗炎药( 包括双氯芬酸、吲哚美辛、萘普生和舒林酸 ) -可降低环孢素血浓度的药物 巴比妥酸盐、酰氨咪嗪、苯妥英钠、新青霉素Ⅲ、磺胺二甲嘧啶静脉注射剂、利福平、奥曲肽、普罗布考、磺胺甲基异嗯唑静脉注射剂。 -可提高环孢素血浓度的药物 氯喹、大环内酯类抗生素( 红霉素、交沙霉素、普那霉素 )、酮康唑、氟康唑和伊曲康唑、地尔硫卓、尼卡地平、维拉帕米、甲氧氯普胺、口服避孕药、达那唑、甲泼尼龙( 高剂量 )、别嘌醇、胺碘酮、胆酸及其衍生物、强力霉素、普罗帕酮。 -其它相关药物的相互作用 在本品治疗期间，疫苗接种的效果可降低，并应避免应用减毒活疫苗( 请参阅【注意事项】 )。与单独使用本品相比，合用硝苯啶可致齿龈增生率升高。 已发现环孢素与双氯芬酸合用，可造成后者的生物利用度显著升高，并可能导致可逆性肾功能损害。这种升高很可能因双氯芬酸的高首过效应减弱所致。环孢素与具低首过效应的非甾体类抗炎药( 例如乙酰水杨酸 )合用时，它们生物利用度的升高通常与联合用药无关。环孢素可降低地高辛、秋水仙碱、洛伐他汀和泼尼松龙的清除率。这可导致地高辛中毒以及增加洛伐他汀和秋水仙碱对肌肉的潜在毒性( 引起肌肉疼痛和无力 )、肌炎和横纹肌溶解。

杭州中美华东制药有限公司

86904520000178,86904520000154,86904520000130

环孢素(又称环孢素 A)是含有 11 个氨基酸的环状多肽。它是一种强力的免疫抑制剂。动物实验证明，本品能延长皮肤、心脏、肾脏、胰腺、骨髓、小肠或肺移植的存活期。研究表明，环孢素能抑制细胞介导反应的发生，包括异体移植物免疫，迟发型皮肤超敏反应，实验性过敏性脑脊髓膜炎，弗氏佐剂关节炎，移植物抗宿主病(GVHD)和 T 细胞依赖的抗体的产生。环孢素能抑制淋巴因子，包括白细胞介素-2(T 细胞生长因子，TCGF)的产生和释放。环孢素还可阻断细胞生长周期，使静止淋巴细胞停留在 G0或 G1期，抑制抗原激活的 T 细胞释放淋巴因子。 现有证据表明，环孢素能特异和可逆地作用于淋巴细胞。与细胞抑制剂不同，环孢素并不抑制造血干细胞，亦不影响巨噬细胞的功能。与其它细胞抑制剂比较，应用环孢素的患者，其感染发生率较低。 本品已成功地用于临床实体器官移植和骨髓移植，预防和治疗排斥反应以及 GVHD。本品还对多种已知的或正在研究中的自身免疫性疾病具有良好的疗效。 本品是根据微乳剂能降低药代动力学变异性的原理而设计的一种环孢素新配方。它具有更稳定的吸收图型以及更好的药物暴露和剂量的线性关系。本品很少受同时进餐影响。新配方是一种微乳剂的预浓缩物，其药代动力学和临床研究显示，与环孢素非微乳化制剂相比，本品的血药谷浓度与药物暴露具更好的相关性。当预浓缩物与水相遇时( 在饮料或胃液中)，即形成微乳剂。

在接受环孢素非微乳化制剂治疗超过3个月的器官移植患者中，可确定一半以上患者的环孢素非微乳化制剂绝对生物利用度。在稳定状态下，它们通常在20%-50%的范围内。患者腹泻时，本品的吸收将减少(参阅【注意事项】2)。 与环孢素非微乳化制剂相比本品可获得更好的环孢素药物暴露(AUC)和剂量的线性关系、更稳定的吸收。同时也很少受同时进餐以及昼夜节律的影响。从而降低了药代动力学的个体差异以及使环孢素谷值与药物暴露(AUC)的相关性更好。 吸收 现有资料显示环孢素非微乳化制剂与本品等量转换后，全血谷值浓度基本相同，仍维持在所预期的(即较低的)治疗剂量范围的下限内。与环孢素非微乳化口服液相比，本品吸收快，平均达峰时间提前1小时，平均峰浓度提高59%。在接受维持量的肾移植患者中，其生物利用度(AUC)平均提高29%。在口服环孢素非微乳化制剂吸收极差的患者(尤其是口服大剂量者)中，以等量转换本品后，他们所获得的环孢素生物利用度增加幅度可能超过100%。 分布 大部分环孢素以3.5升/公斤的平均表观分布容积分布于血液之外。在血液中，其分布取决于活性成份的浓度：33-47%存在于血浆，4-9%于淋巴细胞，41-58%于红细胞。在高环孢素浓度下，白细胞和红细胞的摄取达饱和状态。在血浆中，大约90%与蛋白质(主要是脂蛋白)结合。 代谢 环孢素的生物转化形式广泛，至今测得的代谢物超过15种。其主要的代谢部位是肝内细胞色素P-450，NF(细胞色素3A酶属)依赖的单胺氧化酶系所在的部位，它们的主要代谢通路是在各种细胞内进行的单羟基化、双羟基化和N-去甲基化。现已发现凡抑制或诱导细胞色素P-450，NF-依赖的酶系的药物，它们能提高或降低环孢素的血药浓度(请参阅“相互作用”)。所有现已确认的代谢物均含有活性成份的完整肽结构，其中有些有极弱的免疫抑制作用(为母药的十分之一)。 消除 环孢素终末消除半衰期的变异性较大，可能与检测方法及用药人群的不同有关。健康志愿者的终末消除半衰期为6.3小时，而严重肝病患者为20.4小时。 代谢物主要由胆汁排泄，仅有口服剂量的6%由尿中排泄，少于1%经尿以原形排出。 特殊病例的药代动力学 老年患者 尚无老年患者的有关环孢素吸收资料。其体内分布与中年患者无区别。 儿童 消除速度较成人略快。故需较大的剂量(相对儿童的体重而言)才能获得与成人患者相同的血药浓度。 肾功能不全 对药代动力学无实质影响，因为环孢素主要是经肝消除的。 肝功能不全 严重肝功能障碍的患者，其消除将减慢。需严密监视血清肌酐和环孢素血浓度，并及时做剂量调整。 肾病综合征 在此类口服环孢素治疗的患者中，未见药代动力学改变的报告，故不必作特别的剂量调整。

胶囊剂

10mg;25mg;50mg

铝箔包装,50粒/盒、40粒/盒、30粒/盒。

25℃以下保存。

162.00元,320.00元,496.00元

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国药准字H10960121,国药准字H10960122,国药准字H10960123

国家基本药物目录;国家基本医疗保险和工伤保险药品