普美显说明书

Gadoxetic Acid Disodium Injection

钆塞酸二钠

本品主要成份为：钆塞酸二钠化学名称为：(4S)-4-(4-乙氧苯基)-3,6,9-三(羧甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸，钆螯合物，二钠盐。
化学结构式为：

分子式：C₂₃H₂₈N₃O₁₁Gd·2Na辅料：卡洛酸三钠、氨丁三醇、盐酸、氢氧化钠、注射用水。
钆塞酸二钠注射液的理化性质如下： 

本品为无色至微黄色的澄明液体。

用于诊断，仅供静脉内给药。 钆塞酸二钠注射液用于检测肝脏局灶性病变，在T1加权磁共振成像中提供病灶特征信息。

钆塞酸二钠注射液是一种即用型水溶液，无需稀释，通过大孔的注射针头或留置管（推荐用18-20G）静脉团注给药，注射速率约为1-2ml/秒。对比剂注射完毕后应使用生理盐水冲洗静脉内插管。 钆塞酸二钠注射液的推荐剂量为： 成人：0.1ml/kg体重钆塞酸二钠注射液（相当于25μmol/kg体重）。 新生儿、婴儿、儿童及青少年：对18岁以下患者尚无临床使用经验。 年龄大于等于65岁的患者：无需调整剂量。 肾损害的患者：无需调整剂量，但是对于严重肾损害的患者需要谨慎使用（参见“注意事项”下相应内容）。 肝损害的患者：无需调整剂量。 重复使用：目前尚无有关重复使用本品的临床资料。

根据临床试验数据得出的不良反应发生率：本品的总体安全性是基于临床试验中超过1900名患者的数据以及上市后监测获得的数据。最常观察到的药物不良反应(≥0.5%)是恶心，头痛，热感，血压升高和头晕。最严重的药物不良反应是过敏性休克。在罕见病例中曾观察到数小时至数日后发生的迟发性过敏反应。绝大多数不良反应为轻到中度。下表列出了根据MedDRA系统器官分类（MedDRA 版本12.1）报告的不良反应，使用最恰当的MedDRA术语来描述某种反应及其同义词和相关情况。根据发生频率对临床研究中出现的药物不良反应进行分类。根据下述惯例，定义频率分组：常见：≥1/100至<1/10；少见：≥1/1000至<1/100；罕见：≥1/10000至<1/1000。仅在上市后监测中发现的，频率无法估测的药物不良反应列于“未知”项下。
在每一个频率组中，不良反应按照严重程度从高至低排列。表1：临床研究或上市后监测中报告的患者的药物不良反应详见药品说明书*曾报告过有生命危险和/或致命的病例。这些报告来自于上市后经验。**瘙痒（全身瘙痒，眼部瘙痒）***注射部位反应（各种类型）包括以下几种：注射部位渗液、注射部位烧灼感、注射部位冷感、注射部位刺激、注射部位疼痛。特定不良反应的描述
对于一些含钆对比剂曾报告过肾源性系统纤维化（NSF）的病例（见【注意事项】）。使用本品后，在少于1%的患者中观察到血清铁和胆红素水平轻度升高，但数值不超过基础值的2-3倍，且均在1-4天内恢复到其原水平，且无任何临床症状。

对本品活性成份或相关任何辅料过敏的患者禁用。

对驾驶和机械操作能力的影响未知。不相容性在未作相容性研究的情况下，本品不得与其他药品混合。使用/操作说明·检查本品为即用型的无色至微黄色的澄明液体。在本品严重变色、出现微粒物质或容器破损时均不应使用。预装注射器预装注射器在使用前方可从包装中取出，并应立即准备注射。顶帽打开后应立即使用。一次检查后未用完的溶液必须丢弃。特别警告和注意事项必须遵守磁共振检查的常规安全规范，如禁用于带有心脏起搏器和铁磁性植入体的患者。恶心和呕吐是已知的对比剂使用可能出现的不良反应，因此患者在检查前2小时内应禁食，以降低呕吐和误吸的风险。注射对比剂时，患者应尽可能平卧。患者注射完毕后应观察至少30分钟，因为经验表明大部分不良反应都发生在这段时间内。•过敏对本品活性成分或相关任何辅料过敏的患者禁用。
与其他静脉内注射对比剂一样，使用本品可能导致类过敏反应/超敏反应或其他特异质反应，以心血管、呼吸以及皮肤表现为特征，程度可以严重到甚至休克。在下列情况下发生过敏反应的风险较高：-有对比剂过敏史-有支气管哮喘病史-有过敏性疾病史对于过敏体质的患者，必须经过非常仔细的风险－收益评估方可使用本品。这些反应大多发生在对比剂注射后半小时内。因此，建议操作结束后对患者进行观察。预先准备针对过敏反应的治疗药物和急救措施是必要的
在罕见病例中可能在数小时至数日后发生迟发反应（见【不良反应】 ）。正在使用β受体阻滞剂的患者对应用β受体激动剂治疗过敏反应会有影响。•肾功能损害在健康受试者中，钆塞酸二钠通过肾脏和肝脏途径同等清除。所有患者在使用本品前都应收集病史和/或进行实验室检查，以了解肾功能不全的情况。曾有报道，在以下病人中使用某些含钆对比剂与肾源性系统纤维化（NSF）的发生有关：-严重的急性或慢性肾功能损伤（肾小球滤过率（GFR）＜30ml/min/1.73m2）或
-由于肝肾综合征引起的或在肝移植手术期间出现的任何程度的急性肾功能不全肾源性系统纤维化是一种以损害皮肤、肌肉和内脏器官为特征的，影响生命功能，有时也致命的进行性疾病，主要导致皮肤和内脏器官中的结缔组织增生，使得皮肤变厚、粗糙和僵硬，有时导致致残性挛缩。虽然在本品的诊断剂量下，钆在全身的暴露量很低，同时本品具有双重清除途径（包括肾脏和肝胆系统），但在使用本品时仍有发生NSF的可能性，因此本品应避免用于急、慢性严重肾功能损伤（GFR＜30ml/min/1.73m²）和由于肝肾综合征导致的各种程度的剂型肾功能不全的患者，除非该诊断信息是必需的，且不能通过非对比增强MRI获得。肝移植手术前后的患者需基于上述考虑，经过慎重的风险/收益评估后才可使用本品。中度肾功能损伤（CGR 3059ml/min/1.73m²）发生肾源性系统纤维化的风险还不确定。因此本品用于这类病人时要加以警惕。当基于一种钆类对比剂时，不应超过推荐剂量并且在再次给药前留出足够时间使药物从体内清除。本品可通过血液透析从体内清除。在给予对比剂1小时后开始进行持续3小时的单次透析能够清除大约30%的注射剂量。在终末期肾功能衰竭患者中，几乎全部剂量的钆塞酸二钠可在6天的观察期内通过透析和胆管排泄进行清除，大部分可在3天内清除，对于应用本品时已经接受血液透析的患者，可考虑在注射本品后短时间内进行血液透析，以加强对比剂的清除。但是对于那些未正在进行血液透析的患者，没有证据支持开始血液透析可以预防或治疗NSF。•心血管疾病由于目前获得的数据有限，因此在有严重心血管疾病的患者中使用本品时应谨慎。•局部耐受性肌肉注射本品可能导致局部不耐受反应，包括局灶性坏死，故应严格避免肌肉注射。（见“药理毒理”）应谨慎使用GBCAs。当平扫磁共振不能获得相应至关重要的诊断信息时，可使用GBCAs，尽可能使用最低批准剂量。
钆沉积当前证据表明，多次使用GBCAs后，痕量钆可残留于脑部及其他身体组织中。研究报道显示，多次使用GBCAs后可引起脑部信号强度增加，特别是在齿状核和苍白球，目前线性GBCAs相关报道较多，大环类GBCAs报道较少。动物实验研究显示在重复使用线性GBCAs之后钆沉积量高于重复使用大环类。脑部钆沉积的临床意义尚不清楚。为了最大限度地降低钆在脑部沉积相关的潜在风险，必须严格按照适应症和批准剂量使用，推荐使用满足诊断的最低批准剂量并在重复给药前进行仔细的获益风险评估和患者知情沟通。

在磁共振成像中测试过的最大使用剂量0.4ml/kg体重（100μmol/kg）可以很好耐受。在临床试验中，数量有限的患者使用2.0ml/kg体重（500μmol/kg）的剂量，不良反应的发生率增加，但并无新的不良反应出现。 考虑到本品体积小（最大10ml）、胃肠道吸收率极低，以及本品的急性毒性数据，基本不可能发生由于误食对比剂引起的中毒。 具有严重肾和肝功能损害的患者由于疏忽导致药物过量时，可通过血液透析清除本品。

目前尚无本品应用于妊娠患者的经验。动物实验未显示使用钆塞酸二钠存在致畸风险，或对胎仔出生前后的发育有影响，但在妊娠家兔试验中重复给药剂量相当于临床常规剂量的26倍（按体表面积计算）时出现胚胎毒性（参见毒理研究）。因此，对于妊娠期妇女，必须在进行仔细的收益-风险权衡后方可使用本品。目前尚不了解本品是否经人类乳汁分泌，临床前实验诗句显示极少量的钆塞酸二钠（低于给药剂量的0.5%）可经母体血液进入乳汁中。对于哺乳期妇女，必须在进行仔细的收益-风险权衡狗方可使用本品。对18岁以下患者尚无临床使用经验。对老年患者的使用没有特殊限制。

主要经胆汁排泄的阴离子类药物（如利福平）可能会竞争性影响本品的肝脏对比增强和胆道排泄。动物实验表明利福平类的化合物会影响肝脏对本品的摄取，从而降低本品在肝脏的对比增强效果。在这种情况下，本品的诊断效果可能会受到限制。目前尚无数据表明本品与其他药物的相互作用。 1.患者胆红素或铁蛋白水平升高造成的干扰 胆红素或者铁蛋白水平升高会降低本品在肝脏的对比增强效果。 2.对诊断检查的干扰 在使用本品检查后24小时内，采用络合滴定法（例如二价铁络合法）进行血清铁测定可能导致结果不准确，这是因为在对比剂溶液中存在的游离的络合剂。

Bayer AG

86978271002927,86978271002934

药物治疗分类：顺磁性对比剂，ATC代码：V08 C A10作用机制：本品时用于磁共振成像的顺磁性对比剂。其对比增强作用是由稳定的含钆复合物，Gd-EOB-DTPA（钆塞酸二钠）介导的。在0.47T、pH值为7、温度为39℃的条件下的顺磁效应即弛豫率（取决于对血浆中质子的自旋-晶格弛豫时间的影响）大约为8.7L/mmol/秒，并且与磁场强度只有很小的相关性。在T1加权扫描时，钆离子诱导处于激发态的原子核，使其自旋-晶格弛豫时间缩短，导致信号强度增加，进而导致某些组织的图像对比增强。药效学作用：钆塞酸二钠在低浓度也可导致弛豫时间明显缩短。在0.47T、 pH值为7、温度为40℃的条件下的顺磁效应即弛豫率r1（取决于对血浆中质子的自旋-晶格弛豫时间（T1）的影响）大约为8.18L/mmol/秒，弛豫率r2（取决于对血浆中质子的自旋-自旋弛豫时间（T2）的影响）大约为8.56L/mmol/秒。在1.5T、温度为37℃的条件下在血浆中相应的弛豫率为r1＝6.9L/mmol/秒，r2＝8.7L/mmol/秒。弛豫率与磁场强度呈现轻度的反向依赖。乙氧基苄基二乙烯三胺五乙酸（EOB-DTPA）和顺磁性的钆离子形成一种稳定化合物，具有极高的体内和体外稳定性（热力学稳定性常数：logKGdl=23.46)。钆塞酸二钠是一种高度水溶性的亲水化合物，在pH7.6时在正丁醇和缓冲液中的分配系数约为0.011
因为本品含有亲脂性的乙氧基苄基，因此表现出双相作用模式：首先，在静脉推注后分布在细胞间隙，然后被肝细胞选择性的摄取，在肝组织中的弛豫率r1为16.6L/mmol/秒（在0.47T），导致肝组织的信号强度增加。然后本品从胆汁中排泄。在临床剂量，钆塞酸二钠不显示出对酶类有任何明显的抑制作用。成像对成像的视觉评估显示在所有剂量的所有时间点，肝的造影增强都是同质的。对于GRE序列，在注射后的前2分钟信号强度急剧增加（以标准品为参照其变化的平均值为0.3-0.86），然后是一个缓慢的增加（以标准品为参照其变化的平均值为0.2-0.4），直到注射后20分钟，接着在10μmol/kg体重剂量组有持续90分钟的平台期，在25和50μmol/kg体重的剂量组有持续2小时平台期。在10到50μmol/kg体重剂量范围内，信号呈剂量依赖性增加。从50到100μmol/kg体重剂量没有观察到信号的增加本品静脉推注后，在包括动脉期、门静脉期及平衡期的动态期成像中，不同肝脏病变在各时间点表现为不同的增强特征，据此进行病变的分类（良性/恶性）和定性。本品可以进一步改善多血管的肝脏病灶的显影。延迟期（肝细胞期）可在注射后大约10分钟（再确证性研究中大多数数据在注射后20分钟获得）进行扫描，成像的时间窗可持续至少120分钟。在需要血液透析以及胆红素值升高（＞3mg/dl）的患者，成像时间窗缩短到60分钟（也见【药物相互作用】 ）。。
肝细胞期内，肝实质的增强有助于确定肝脏病变的数量、叶段分布、病灶显示及边界显影，从而提高了病灶的检出。肝脏病灶的不通话增强/洗脱模式有助于动态期成像信息的判断。钆塞酸二钠注射液的肝脏排泄导致胆管结构的增强。

动物急性毒性、亚急性毒性研究和遗传毒性研究结果未显示本品用于诊断对人体有特殊危害。 1.全身毒性 对于遥测的意识清醒的犬，给予最高剂量0.5mmol/kg（人体所用剂量的20倍）进行试验时，曾观察到较小的一过性的QT间期延长。在离体豚鼠乳头肌中，高浓度的Gd-EOB-DTPA能阻滞HERG通道，延长动作电位时间。这意味着过量使用本品时可能会导致QT间期的延长。在给予小鼠本品剂量约1.1mmol/kg时，3只小鼠中有1只出现步态异常，异常发生于给要结束30分钟后，在给药结束4小时后消失。目前在其他系统器官的安全性药理学研究中尚无异常发现。 2.遗传毒性、致癌性 在体外细菌回复突变试验中，或人外周血淋巴细胞的染色体畸变试验中，钆塞酸二钠未显示诱导突变作用。在静脉注射4mmol/kg本品后，小鼠体内微核试验结果为阴性。 由于本品遗传毒性试验阴性、对快速生长的组织无毒性作用，而且本品用于诊断目的，通常患者仅接受一次注射，因此认为不需要进行动物致癌性研究。 3.生殖毒性 在大鼠和家兔中进行了生殖和发育毒性研究。在相当于人体推荐单次给药剂量的32倍（按体表面积计算）时，钆塞酸二钠用于器官形成期间的妊娠大鼠时没有致畸作用，但在相当于人体剂量3.2倍（按体表面积计算）时观察到着床后丢失、吸收率增加和窝仔数量降低。此时因动物本品每天重读给药，其在动物体内的总暴露量明显高于人体常规剂量单次给药达到的暴露量。给药剂量为人体临床剂量的6.5倍（按体表面积计算）时，本品不影响雄性和雌性大鼠的生育力和一般生殖行为。 4.局部耐受性和潜在致癌性 局部耐受性实验显示本品血管内注射（静脉内和动脉内）和静脉旁注射给药具有良好的耐受性。但肌肉注射给药会引起局部不耐受反应，包括中度组织间隙出血、水肿和局部肌纤维坏死，因此在人体应该严格避免肌肉注射。 抗原和接触-致敏研究未显示本品有致敏性。

•吸收和分布静脉注射后，本品的血浆浓度时间特征呈现双指数递减。。钆塞酸二钠在稳态时的总分布体积约为0.21L/kg（细胞间隙）。血浆蛋白结合少于10%。本品不能通过完整的血-脑屏障，大鼠实验表明，仅有少量可扩散通过胎盘屏障。在哺乳大鼠中，静脉注射剂量（0.1mmol/kg）的放射性标记的本品后，少于0.5%的钆塞酸排泄到乳汁中。在大鼠中，口服后的吸收非常少，为0.4%。•代谢本品不被代谢。•清除钆塞酸二钠以相同的量通过肾脏和肝胆途径完全清除。对大鼠和猴静脉注射钆塞酸二钠7天后，在其体内仅测得低于1%的注射剂量，其中肾脏和肝脏中的浓度最高。在健康受试者中给予钆塞酸二钠（剂量0.01至0.1mmol/kg）观察到的平均终末半衰期约为1小时。总血浆清除率(CL)为250ml/min。肾清除率(CLR)大约相当于120ml/min，该数值与健康受试者的肾小球滤过率相似。线性/非线性在高达100µmol/kg体重（0.4ml/kg）的范围内，钆塞酸二钠呈线性药代动力学，即其药代动力学参数变化与剂量成比例(如C_max、 AUC)，或呈剂量非依赖性（如VSS，t_1/2）。特殊患者人群的特点
在一项采用25µmol/kg体重的本品的III期试验中，将不同程度肝功能损害、肾功能损害、合并有肝、肾功能损害的受试者与不同年龄组的健康受试者（包括老年人）进行了比较。•性别
女性受试者（185ml/min）的总清除率大约比男性（236ml/min）低20%。•老年人群（年龄65岁及以上）因肾功能随年龄的生理变化，钆塞酸二钠的血浆清除率从非老年受试者的210ml/min下降到≥65岁老年受试者的163ml/min。老年受试者中的终末半衰期和全身暴露量（分别为2.3h和197µmol•h/L）大于对照组（分别为1.8h和160µmol•h/L）。在所有受试者中，24小时后肾脏排泄完全，老年与非老年健康受试者之间没有差异。•肾功能损害和/或肝功能损害在中度肾功能损害患者中，观察到AUC升高至237µmol•h/L，终末半衰期延长到2.2h。在终末期肾功能衰竭患者中，AUC升高至大约903µmol•h/L，终末半衰期延长到大约20h。在6天的观察阶段中，可在粪便中回收大约55%的给药剂量，大部分人可在3天内回收。与健康受试者相比，观察到轻或中度肝功能损害患者中的血浆AUC、半衰期和尿排泄有轻至中度升高，而肝胆排泄下降。在重度肝功能损害患者中，尤其是在有异常的高血清胆红素水平的患者(>3mg/dl)中，AUC升高到259µmol•h/L，而对照组为160µmol•h/L。清除半衰期延长到2.6h，对照组为1.8h。在这些患者中，肝胆排泄显著下降至给药剂量的5.7%。

注射剂

10ml预装玻璃注射器,每1ml中含钆塞酸二钠181.43mg

10ml预装注射器， 针筒：无色、 I型玻璃，用硅油乳剂硅化 活塞：氯丁基橡胶，用硅油乳剂硅化 顶帽：氯丁基橡胶 路厄锁定接头：聚砜 安全帽：聚砜 包装规格： 1支/盒，5支/盒，10支/盒。

密闭保存。

1100.00元

60个月

V08CA10

H20150175,H20150178