克韦滋说明书

KIVEXA（Abacavir and Lamivudine Tablets）

拉米夫定

片剂

本品可与其它抗逆转录病毒药联合用药，适用于治疗 HIV-1 感染。 有关本品治疗 HIV-1 感染的其它重要信息包括： 本品是一种含有阿巴卡韦的复方制剂。在开始使用本品前，对既往暴露过任何含有阿巴卡韦药物的病史进行审查，以避免对阿巴卡韦过敏患者再次用药（见【注意事项】，【不良反应】）。 作为三联疗法中的一个组成部分，建议将本品与具有不同药理作用类别的抗逆转录病毒药联合用药，不得与其它核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂联合用药。

开始使用本品前进行 HLA B5701 等位基因筛查 在开始使用本品治疗前，进行 HLA B5701 等位基因筛查。 成人患者的推荐剂量 成人患者的推荐剂量为每日一次，每次一片，与其他抗逆转录病毒药合用，可以与食物或不与食物同服。 儿童患者的推荐剂量 体重至少 25 kg 的儿童患者的推荐口服剂量为每日一次，每次一片，可与其他抗逆转录病毒药合用。在处方本品之前，应评估儿童是否可以吞服药片。 不能进行剂量调整而不建议使用的患者 本品是一种固定剂量片剂，不能进行剂量调整，所以不建议以下患者使用: 肌酐清除率低于 50 ml/min 的患者。 轻度肝功能损害患者。中度至重度肝功能损害患者禁用本品。 对于这些患者，可以考虑使用益平维®(拉米夫定)口服溶液或片和赛进®(阿巴卡韦)口服溶液。

服药不受进食影响

药物过敏反应、失眠、抑郁/情感低落、头痛/偏头痛、疲乏/乏力、头晕/眩晕、恶心、腹泻、皮疹、发热、腹痛/胃炎、梦异常、焦虑。

本品不得用于以下患者： •携带 HLA-B*5701 等位基因者。 •既往发生过阿巴卡韦或拉米夫定超敏反应者。 •中度或重度肝功能损害患者。

超敏反应、乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的重度肝肿大以及乙型肝炎恶化 超敏反应 本品所含成分之一阿巴卡韦曾引发严重且有时致命的超敏反应，可累及多个器官系统。携带 HLA B5701 等位基因的患者出现阿巴卡韦超敏反应的风险较高；但是未携带 HLA B5701 等位基因的患者也会发生超敏反应。 既往发生过阿巴卡韦超敏反应和 HLA B5701 阳性的患者禁用本品。在开始使用本品治疗或者重新使用本品治疗前，所有患者都应进行 HLA B5701 等位基因筛查，除非患者已有既往记录的 HLA B5701 等位基因评估结果。如果疑似发生超敏反应，无论 HLA-B5701 状况如何且即使可能有其他诊断，均应马上停用本品。 对本品发生超敏反应后，不得重新使用本品或其他任何含阿巴卡韦的药物，因为在用药后数小时内会出现更加严重的症状，包括死亡。对于无阿巴卡韦超敏反应史的患者，重新使用含阿巴卡韦的药物后也可能会出现相似的重度反应。 乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的重度肝肿大 核苷类似物和其他抗逆转录病毒药物使用中，已经报告有乳酸酸中毒及伴有脂肪变性的重度肝肿大现象，包括致命病例。出现提示乳酸酸中毒或明显肝

超敏反应 本品所含成分之一阿巴卡韦曾引发严重且有时致命性的超敏反应。这些超敏反应包括多器官功能衰竭和速发过敏反应, 通常在阿巴卡韦治疗的前 6 周内出现(中位发生时间为 9 天)；但阿巴卡韦超敏反应也可能在治疗期间的任何时间点出现。 携带 HLA‑B5701 等位基因的患者出现阿巴卡韦超敏反应的风险较高；但是未携带 HLA‑B5701 等位基因的患者也会发生超敏反应。在未行 HLA‑B5701 等位基因筛查的 9 项含阿巴卡韦药品临床试验中, 2,670 例患者中报告阿巴卡韦超敏反应的病例大约有 206 例(8%)。在临床试验中, 剔除携带 HLA‑B5701 等位基因的受试者后，疑似阿巴卡韦超敏反应的发生率为 1%。 在接受阿巴卡韦治疗的任何患者中，超敏反应的临床诊断仍然必须作为制定临床决策基础。 由于阿巴卡韦治疗存在发生重度、严重并且可能致命的超敏反应的潜在可能性： ●在开始使用本品治疗或者重新使用本品治疗前，所有患者都应进行 HLA‑B5701 等位基因筛查，除非患者已有既往记录的 HLA‑B5701 等位基因评估结果。 ●既往发生过阿巴卡韦超敏反应的患者和 HLA-B5701 阳性患者禁用本品。 ●在开始本品治疗前，应审查患者的医疗史，确定其之前是否使用过任何含阿巴卡韦的药品。在出现阿巴卡韦超敏反应后，不论 HLA‑B5701 状态如何，均不得重新使用本品或任何其他含阿巴卡韦的药品。 ●为了降低危及生命的超敏反应风险，如果怀疑发生超敏反应，无论 HLA-B*5701 状况如何且即使可能有其他诊断(例如：急性发作性呼吸系统疾病，如肺炎、支气管炎、咽炎或流感；肠胃炎或对其他药物的反应)，均应立即停用本品。 ●如果不能排除超敏反应，不得重新使用本品或者任何其他含阿巴卡韦的药品，因为在用药后数小时内会出现更严重的症状，包括危及生命的低血压和死亡。 ●如果可以排除超敏反应，患者可以重新使用本品治疗。在罕见情况下，因为超敏反应症状之外原因停用阿巴卡韦的患者在重新开始治疗后的数小时内也可能发生危及生命的反应。因此，仅在能够获得医疗救护的环境中重新使用本品或含阿巴卡韦药品治疗。 ●每次新开处方或再次处方时，应该向患者发放用药指南和警示卡，提供有关超敏反应认知的信息。 乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的重度肝肿大 在核苷类似物和其它抗逆转录病毒药物用药过程中，已经报告有乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝肿大(包括致死病例)。请参见赛进®(阿巴卡韦)和益平维®(拉米夫定)的完整处方信息。如果患者出现乳酸酸中毒或明显肝毒性的临床症状或实验室检查异常(可能包括肝肿大和脂肪变性，但不一定伴有明显的转氨酶升高)，应该暂停本品的治疗。 乙肝病毒合并感染患者 治疗后肝炎症状加重 临床和实验室证据表明，停用拉米夫定后肝炎恶化。请参见益平维(拉米夫定)的完整处方信息。在中止治疗后至少数月内，应通过临床和实验室随访对患者进行密切监测。 出现耐拉米夫定的 HBV 尚未确定拉米夫定治疗 HIV-1 和 HBV 双重感染受试者慢性乙型肝炎的安全性和有效性。合并感染乙型肝炎病毒的 HIV-1 感染者在接受含拉米夫定抗逆转录病毒治疗方案后曾报告出现耐拉米夫定的乙型肝炎病毒突变株。请参见益平维(拉米夫定)的完整处方信息。 在基于干扰素和利巴韦林方案中的应用 对于接受α干扰素(联用或不联用利巴韦林)和本品的患者，需要严���监测与治疗药物有关的毒性反应，特别是肝代偿失调，根据病情应考虑中止本品治疗(参见拉米夫定的完整处方资料)。如果观察到临床毒性加重，包括肝代偿失调(如 Child-Pugh>6)，可以考虑减少用药剂量或停用α干扰素和/或利巴韦林(参见干扰素和利巴韦林的完整处方信息)。 免疫重建炎症综合征 在接受抗逆转录病毒药物合并治疗(包括本品)的患者中，已经有报道出现了免疫重建综合征。在抗逆转录病毒药物联合治疗的初期，患者的免疫应答反应系统可能会对静止或残余机会性感染产生炎症反应(如鸟分枝杆菌感染、巨细胞病毒、耶氏肺孢子虫肺炎[PCP]、结核病)，此时，需要给予进一步的评价和治疗。 在免疫重建条件下，还出现了自身免疫性疾病(如 Graves 病、多发性肌炎和 Guillain-Barré综合征)，但发作时间的变异性较大，可能在治疗数月后出现。 脂肪再分布 在接受抗逆转录病毒药物治疗的患者中，已观察到体脂再分布/蓄积现象，包括向心性肥胖、颈背部脂肪膨大(水牛背)、外形消瘦、面部消瘦、乳房增大、和“类库欣综合征外观”。目前尚不清楚这些事件的发生机制和长期后果。尚未确定因果关系。 心肌梗死 在一项已公布的前瞻性、观察性流行病学研究中，探索了患者接受抗逆转录病毒联合疗法后心肌梗死(MI)的发病率，在过去 6 个月内使用阿巴卡韦治疗后，心肌梗死的风险增加。一项申办方实施的临床研究汇总分析结果显示，与对照组受试者相比，阿巴卡韦治疗组受试者发生心肌梗死的风险并未过度增加。总体上，从观察队列和临床研究中得到的数据并非确定结果。 作为预防措施，在开具抗逆转录病毒药物(包括阿巴卡韦)进行治疗时，应考虑到冠心病的潜在风险，并应采取一定措施使所有增强风险因素(如高血压、高脂血症、糖尿病和吸烟)降至最低。 与其它含有阿巴卡韦、拉米夫定和/或恩曲他滨药物的合用 本品是 2 种核苷类似物(阿巴卡韦和拉米夫定)的固定剂量复方制剂，不应与其它含有阿巴卡韦和/或拉米夫定的药物(赛进®(硫酸阿巴卡韦)、益平维®(拉米夫定)、双汰芝®(拉米夫定和齐多夫定)片、或三协唯®(硫酸阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)片)、或含恩曲他滨的药物(包括 ATRIPLA®)(依非韦伦、恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯)片、EMTRIVA®(恩曲他滨)胶囊和口服液、TRUVADA®(恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯)片或 COMPLERA™(利匹韦林/恩曲他滨/替诺福韦)联合用药治疗。 在开始使用本品进行联合治疗前，应对考虑与本品联合用药的所有药物的完整处方资料进行咨询。

妊娠 风险总结 从抗逆转录病毒妊娠(APR)项目中获得的数据显示，阿巴卡韦或拉米夫定的总体出生缺陷风险与 Metropolitan Atlanta 先天缺陷项目(MACDP)参考人群的背景出生缺陷率(2.7%)没有差异。APR 将 MACDP 作为美国一般人群中的出生缺陷参考人群。 MACDP 评估了来自有限地区的妇女和婴儿，且未纳入胎龄不足 20 周者的出生结局。APR 中未报告流产率。在美国一般人群中，临床确认妊娠者的背景流产率估计为 15-20%。尚不清楚该人群出现重大出生缺陷和流产的背景风险。 在动物生殖研究中，妊娠大鼠在器官发生期间接受阿巴卡韦经口给药后(暴露量为推荐临床日剂量下人体暴露量[AUC]的 35 倍)，可导致胎仔畸形及其他胚胎和胎仔毒性。 然而，妊娠家兔在器官发生期间接受阿巴卡韦经口给药后(暴露量约为推荐临床日剂量下人体暴露量[AUC]的 9 倍)，未对发育产生不良影响。妊娠家兔在器官发生期间接受拉米夫定经口给药后(全身暴露量与推荐临床剂量下的暴露量[AUC]相似)可导致胚胎毒性；但妊娠大鼠在器官发生期间接受拉米夫定经口给药后(血浆浓度为推荐临床剂量下血浆浓度[Cmax]的 35 倍)，未对发育产生不良影响。 数据 人体数据：阿巴卡韦：基于妊娠期间使用阿巴卡韦后产下活产儿的 2000 多例(其中 1000 多例在妊娠早期用药)APR 前瞻性报告，阿巴卡韦的总体出生缺陷风险与 MACDP 美国参考人群的背景出生缺陷风险(2.7%)没有差异。在妊娠早期和妊娠中期/晚期使用含阿巴卡韦的方案后，活产儿出生缺陷的发生率分别为 2.9%(95% CI：2.0%-4.1%)和 2.7%(95% CI：1.9%-3.7%)。 阿巴卡韦可透过胎盘，新生儿出生时的阿巴卡韦血浆浓度与分娩时的母体血浆浓度基本相同。 拉米夫定：基于妊娠期间使用拉米夫定后产下活产儿的 11000 多例(其中 4500 多例在妊娠早期用药)APR 前瞻性报告，拉米夫定的总体出生缺陷风险与 MACDP 美国参考人群的背景出生缺陷风险(2.7%)没有差异。在妊娠早期和妊娠中期/晚期使用含拉米夫定的方案后，活产儿出生缺陷的发生率分别为 3.1%(95% CI：2.6%-3.6%)和 2.8%(95% CI：2.5%-3.3%)。 在南非进行了 2 项临床试验，研究拉米夫定在妊娠妇女体内的药代动力学。该试验在以下受试者中进行药代动力学评估：接受 150 mg 拉米夫定每日两次且联用齐多夫定的 16 例妊娠 36 周女性；接受 150 mg 拉米夫定每日两次且联用齐多夫定的 10 例妊娠 38 周女性；接受 300 mg 拉米夫定每日两次且未联用其他抗逆转录病毒药物的 10 例妊娠 38 周女性。 这些试验的目的并非提供疗效信息，且不具备提供该信息的效力。拉米夫定在母体、新生儿和脐带血清样本中的浓度基本相似。在部分受试者中，于胎膜自然破裂后采集羊水样本，结果证实拉米夫定可透过人体胎盘。基于分娩时的有限数据(n = 8)，羊水中拉米夫定的中位浓度(范围)为相应母体血清浓度的 3.9(1.2-12.8)倍。 动物数据：阿巴卡韦：妊娠大鼠(100、300 和 1000 mg/kg/天)和家兔(125、350 和 700 mg/kg/天)在器官发生期间(分别为妊娠第 6-17 天和妊娠第 6-20 天)接受阿巴卡韦经口给药。大鼠接受最高剂量为 1000 mg/kg/天的阿巴卡韦后(暴露量约为推荐日剂量下人体暴露量[AUC]的 35 倍)，观察到胎仔畸形(胎仔全身性水肿和骨骼畸形的发生率增加)或发育毒性(胎仔体重降低和顶臀长度减少)。 大鼠接受 100 mg/kg/天剂量(暴露量约为推荐日剂量下人体暴露量[AUC]的 3.5 倍)后没有观察到发育影响。在大鼠生育力和早期胚胎-胎仔发育研究中(60、160 或 500 mg/kg/天)，当剂量高达 500 mg/kg/天时可见胚胎和胎仔毒性(再吸收增加和胎仔体重降低)或子代毒性(死产率和体重较低的发生率增加)。 在 60 mg/kg/天组(暴露量[AUC]约为推荐日剂量下人体暴露量的 4 倍)大鼠中未观察到发育影响。妊娠大鼠的研究表明，阿巴卡韦可经胎盘转移至胎仔体内。妊娠家兔接受最高评估剂量(暴露量[AUC]约为推荐剂量下人体暴露量[AUC]的 9 倍)后未观察到发育毒性，且胎仔畸形也未见增加。 拉米夫定：妊娠大鼠(90、600 和 4000 mg/kg/天)和家兔(90、300 和 1000 mg/kg/天)在器官发生期间(分别为妊娠第 7-16 天和妊娠第 8-20 天)接受拉米夫定经口给药。当给药剂量下的血浆浓度(Cmax)约为推荐日剂量下人体暴露量的 35 倍时，在大鼠和家兔中没有观察到胎仔畸形证据。 在与人体相似的全身暴露量(AUC)下，于家兔中观察到早期胚胎致死迹象，但当大鼠血浆浓度(Cmax)为推荐日剂量下人体暴露量的 35 倍时，并未观察到该作用。 妊娠大鼠的研究表明，拉米夫定可经胎盘转移至胎仔体内。在大鼠出生前和出生后发育研究中，于妊娠第 6 天至出生后第 20 天经口给予 180、900 和 4000 mg/kg/天的拉米夫定。在该研究中，母体接受拉米夫定给药后并未对后代的发育(包括生育力和生殖能力)产生影响。哺乳 风险总结 美国疾病预防控制中心建议感染 HIV-1 的母亲不得哺乳，以避免向出生后的婴儿传播 HIV-1。人乳中存在阿巴卡韦和拉米夫定。尚无关于阿巴卡韦和拉米夫定对乳儿影响或药物对乳汁生成影响的相关信息。由于乳儿中存在 HIV-1 传播(在 HIV-阴性婴儿中)、产生病毒耐药性(在 HIV-阳性婴儿中)和发生严重不良反应的风险，故建议使用本品的母亲不得哺乳。

与其它含有阿巴卡韦、拉米夫定和/或恩曲他滨药物的合用 本品是 2 种核苷类似物(阿巴卡韦和拉米夫定)的固定剂量复方制剂，不应与其它含有阿巴卡韦和/或拉米夫定的药物(赛进®(硫酸阿巴卡韦)、益平维®(拉米夫定)、双汰芝®(拉米夫定和齐多夫定)片、或三协唯®(硫酸阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)片)、或含恩曲他滨的药物(包括 ATRIPLA®)(依非韦伦、恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯)片、EMTRIVA®(恩曲他滨)胶囊和口服液、TRUVADA®(恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯)片或 COMPLERA™(利匹韦林/恩曲他滨/替诺福韦)联合用药治疗。 在开始使用本品进行联合治疗前，应对考虑与本品联合用药的所有药物的完整处方资料进行咨询。

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals SA

86979474000284

作用机制： 阿/巴卡韦：阿巴卡韦是一种碳环合成的核苷类似物，可通过细胞酶转化为活性代谢产物-carbovirtriphosphate（CBV-TP），一`种脱氧鸟苷-5'-三磷酸盐（dGTP）类似物。CBV-TP 可通过与天然底物 dGTP 竞争、与病毒 DNA 结合，抑制 HIV-1 逆转录酶（RT）。结合^的核苷类似物无 3'-OH 基团，避免了 DNA 链延长中必需的 5'-3'磷酸二酯键形成，由此，中断病毒 DNA 生长。CBV-TP 为细胞 DNA 聚合酶α、β、γ的弱抑制剂。 拉米夫定：拉米夫定是一种合成的核苷类似物，在细胞内，拉米夫定发生磷酸化而变成其 5'-三磷酸盐活性代谢产物，即三磷酸拉米夫定（3TC-TP）。3TC-TP 的主要作用方式是在 DNA 链末端加入核苷类似物后，抑制 RT 活性。CBV-TP 和 3TC-TP 均为细胞 DNA 聚合酶α、β、γ的弱抑制剂。 抗病毒活性： 阿巴卡韦：对成淋巴细胞细胞系中的 T 细胞向性实验室菌株 HIV-1IIIB、原始单核细胞/巨噬细胞中的单核细胞/巨噬细胞向性实验室菌株 HIV-1BaL、和外周血单核细胞中临床分离株进行了阿巴卡韦抗 HIV-1 抗病毒活性评价。对于 HIV-1IIIB、HIV-1BaL，能影响百分之五十病毒复制（EC50）所需的药物浓度范围分别为 3.7~5.8μM（1μM＝0.28 μg/mL）、0.07-1.0μM，对于 8 种临床分离株，浓度范围为 0.26±0.18μM。阿巴卡韦抗各种 HIV-1 分离株（A-G）的 EC50范围为 0.0015~1.05μM，抗 HIV-2 分离株的范-围为 0.024~0.49μM。利巴韦林（50μM）对细胞培养物中的阿巴卡韦抗 HIV-1 活性无任何作用。 拉米夫定： 采用标准敏感性测定法，在很多细胞系（包括单核细胞和新鲜制备的人外周血淋巴细胞）中，对拉米夫定的抗 HIV-1 病毒活性进行了评估，EC50值范围为 0.003~15μM（1μM＝0.23 μg/mL）。初次接受治疗、无耐药性有关氨基酸取代的受试者 HIV-1 的 EC50值中位数结果为：在 Virco（n＝92，COLA40263 所得基线样本），结果等于 0.429µM（范围：0.200~2.007μM），在 MonogramBiosciences（基线样本 n＝135，ESS30009），结果为 2.35μM（1.37~3.68μM）。 拉米夫定抗各种 HIV-1 分离株（A-G）的 EC50范围为 0.001~0.120μM，抗外周血单核细胞中的 HIV-2 分离株的范围为 0.003~0.120μM。利巴韦林（50μM）降低了拉米夫定对 MT-4 细胞中的 HIV-1 的抗 HIV-1 活性，降低了 3.5 倍。 所有细胞培养物中，阿巴卡韦与拉米夫定合用均显示有抗非亚型 B 分离株和抗 HIV-2 分离株（与抗亚型 B 分离株的抗病毒活性相当）。阿巴卡韦／拉米夫定与核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）恩曲他滨、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨、齐多夫定； 非核苷逆转录酶（NNRTI）地拉韦啶、依非韦伦、奈韦拉平；蛋白酶抑制剂（PI）安普那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦；或熔合抑制剂恩夫韦地合用时，细胞培养物显示协同活性增加。HCV 感染治疗中，与干扰素合用的利巴韦林降低了阿巴卡韦/拉米夫定在细胞培养物中的抗 HIV-1 活性，降低了 2～6 倍。 耐药性： 选取细胞培养物中，对阿巴卡韦和拉米夫定合用敏感性降低的 HIV-1 分离株，同时，对包含阿巴卡韦/拉米夫定的治疗方案中治疗无效的受试者中采集 HIV-1 分离株。 细胞培养物中选取的阿巴卡韦/拉米夫定耐药病毒的基因特征为 HIV-1RT 上有 M184V/I、K65R、L74V、和 Y115F 氨基酸取代。 细胞培养物中选取的和阿巴卡韦治疗受试者中回收的分离株的基因分析结果显示，HIV-1RT 上的 K65R、L74V、Y115F、和 M184V/I 氨基酸取代是导致阿巴卡韦耐药性的原因。 细胞培养物中选取的和显示耐药性的拉米夫定治疗受试者中回收的分离株的基因分析结果显示，耐药性是由密码子 184 上的 HIV-1RT 中的特殊氨基酸取代引起的将甲硫氨酸变为异亮氨酸或缬氨酸（M184V/I）。 初次治疗成人接受 300 mg 拉米夫定、600 mg 依非韦伦、每日一次给药，同时，接受 600 mg 赛进（硫酸阿巴卡韦）、每日一次（n＝384），或 300 mg 剂量、每日两次（n＝386）的研究（研究 CNA30021）中，两组在 48 周时的治疗失败发生率相似（均为 11%）。 本研究中的治疗失败分离株的基因型（n＝38）和表型（n＝35）分析结果显示，阿巴卡韦/拉米夫定、每日一次、每日两次给药过程中出现的 RT 取代包括 K65R、L74V、Y115F、M184V/I。在无论接受阿巴卡韦/拉米夫定每日一次（56%，10/18）还是每日两次（40%，8/20）给药后失败的受试者中，阿巴卡韦和拉米夫定相关耐药性取代 M184V/I 都是最多见的。 阿巴卡韦每日一次治疗组中，出现治疗无效的受试者的 39%（7/18）分离株对阿巴卡韦的敏感性降低 > 2.5 倍，降低倍数中位数等于 1.3（范围：0.5~11），而每日两次治疗组中的 29%（5/17）治疗无效分离株的降低倍数中位数等于 0.92 （范围：0.7~13）。阿巴卡韦每日一次治疗组中的 56%（10/18）治疗无效分离株和阿巴卡韦每日两次治疗组中的 41%（7/17）治疗无效分离株对拉米夫定的敏感性降低 > 2.5 倍，阿巴卡韦每日一次治疗组和每日两次治疗组的倍数变化中位数分别等于 81（范围：0.79~>116）、1.1（范围：0.68~>116）。 交叉耐药性： 曾在 NRTI 用药中观察到交叉耐药性。培养物中和受试者体内，含有阿巴卡韦和拉米夫定耐药性有关氨基酸取代（即 K65R、L74V、M184V、Y115F）的病毒对去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、替诺福韦和扎西他滨有交叉耐药性。 K65R 取代会对阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦和扎西他滨有耐药性；L74V 取代会对阿巴卡韦、去羟肌苷和扎西他滨有耐药性；M184V 取代会对阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定和扎西他滨有耐药性。 研究显示，含有 K65R 取代、包括或无 M184V/I 取代的病毒，含有 L74V + M184V/I 取代的病毒、含有胸苷类似物变异（TAMs：M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219E/R/H/Q/N） + M184V 的病毒，对阿巴卡韦/拉米夫定合用的敏感性降低。TAMs 数量增加与阿巴卡韦敏感性逐步降低有关。

遗传毒性： 阿/巴卡韦：在一项人淋巴细胞体内和体外细胞遗传学研究中，在存在和不存在代谢激活`条件下，阿巴卡韦均诱导染色体畸变。在 L5178Y 小鼠淋巴瘤试验中，无代谢激活条件下，阿巴卡^韦显示有致突变性，但是在存在代谢激活条件下，无致突变性。 在小鼠骨髓体内微核试验中，阿巴卡韦对雄鼠显示有致染色体畸变性，而对雌鼠无该作用。在存在和不存在代谢活性的细菌致突变试验中，阿巴卡韦未显示有致突变性。 拉米夫定：在 L5178Y 小鼠淋巴瘤试验中，拉米夫定显示有致突变性，在培养的人淋巴细胞进行的细胞遗传学试验中，有致染色体畸变性。在一项微生物致突变试验、体外细胞转化试验、大鼠微核试验、大鼠骨髓细胞遗传学试验和大鼠肝脏非程序 DNA 合成试验中，拉米夫定均未显示致突变性。 生殖毒性： 在雄性大鼠和雌性大鼠全身暴露水平分别高于人推荐剂量约 8 或 130 倍下（以体表面积计），阿巴卡韦或拉米夫定均未见导致雄鼠和雌鼠交配能力或生育力的毒性反应。 阿巴-卡韦：对妊娠大鼠进行的研究显示，阿巴卡韦可通过胎盘转移至胎仔体内。大鼠给予可产生 35 倍人体暴露（基于 AUC）的剂量时，观察到了胎仔畸形（胎仔全身性水肿和骨骼畸形发生率增加）和发育毒性（胎仔体重降低、顶臀长度减少）。 单独的大鼠生育力研究中，给予上述剂量的一半时，出现了胚胎和胎仔毒性（吸收率增加、胎仔体重降低）和子代毒性（死产和体重过低发生率增加）。家兔研究中，给予可产生 8.5 倍人体暴露（基于 AUC）的剂量时，未出现任何发育毒性，胎仔畸形发生率也未增加。 拉米夫定：对妊娠大鼠进行的研究显示，拉米夫定可通过胎盘转移至胎仔体内。对大鼠和家兔进行了拉米夫定经口给药生殖毒性研究，给予剂量为可产生约 35 倍成人推荐 HIV 治疗剂量所达到的血浆水平的剂量。 结果未观察到任何拉米夫定有关致畸迹象。研究发现，与人体中观察到的暴露水平相似的家兔中，有早期胚胎致死迹象，但在暴露水平高达 35 倍人体暴露的大鼠中，并未观察到该作用迹象。 致癌性： 阿巴卡韦：在 2 年致癌性研究中，对小鼠和大鼠组分别以 3 个剂量水平经口给予阿巴卡韦，结果显示恶性和非恶性肿瘤发病率增加。在上述两种动物中，恶性肿瘤出现在雄性的包皮腺和雌性的阴蒂腺、以及雌性大鼠的肝脏。另外，非恶性肿瘤出现在雌性大鼠肝脏和甲状腺。这些观察结果是在全身暴露量是 6~32 倍的人推荐剂量范围内得到的。 拉米夫定：小鼠和大鼠拉米夫定长期致癌性研究结果显示在暴露量达到治疗 HIV-1 感染的人推荐治疗剂量 10 倍（小鼠）和 58 倍（大鼠）下，未发现潜在致癌性。 啮齿类动物致癌研究结果对人类的预测作用尚不明确。 重复给药毒性： 小鼠和大鼠给予阿巴卡韦 2 年后，发现有心肌变性，全身暴露量相当于预期人全身暴露量的 7~24 倍。该结果的临床相关性尚不明确。

没有对本品进行临床研究。本品每次一片，每日一次的用药方法是益平维（拉米夫定）片 300 mg 每日一次加赛进（硫酸阿巴卡韦）片 2 × 300 mg 每日一次抗逆转录病毒疗法的替代治疗方案。 对本品中单个成分进行了以下研究。 第一次接受治疗的成人患者：CNA30021 是一项国际化、多中心、双盲、对照研究，对 770 位 HIV-1-感染首次接受治疗的成人进行随机化分组，接受赛进（硫酸阿巴卡韦）600 mg，每日一次，或赛进（硫酸阿巴卡韦）300 mg，每日两次，并且联合益平维（拉米夫定）300 mg，每日一次和依非韦伦 600 mg，每日一次治疗。 双盲治疗持续时间至少为 48 周。研究参与者为：平均年龄为 37 岁，男性（81%），高加索人（54%）、黑人（27%）和美裔西班牙人（15%）。基线 CD4 + 细胞计数中位数为 262 个细胞/mm3（范围：21 至 918 个细胞/mm3）基线血浆 HIV-1RNA 中位数为 4.89log10 拷贝数/mL（范围：2.60 至 6.99log10 拷贝数/mL）。 第 48 周，接受赛进（硫酸阿巴卡韦）600 mg 每日一次组中 6 位受试者（2%）（4 位出现 CDC 分类的 C 事件和 2 位死亡）和接受赛进（硫酸阿巴卡韦）300 mg，每日两次组中 10 位受试者（3%）（7 位出现 CDC 分类的 C 事件和 3 位死亡）出现了临床疾病进展。这些死亡事件均与研究药物治疗无关。

成人药代动/力学特征： 本品： 一项单剂量、3 交叉生物利用度研究中，同时给予健康受试者（n＝25）1 片本品、2 片赛`进（硫酸阿巴卡韦）（2 × 300 mg） + 2 片益平维（拉米夫定）（2 × 150 mg），测定各组分的药-时曲线下面积（AUC）和最大峰浓度（Cmax），结^果表明各组分吸收程度无显著差异。 阿巴卡韦： 阿巴卡韦口服给药后，被迅速吸收，且分布广泛。20 位受试者口服 600 mg 单剂量阿巴卡韦后，Cmax等于 4.26±1.19µg/mL（平均值±SD）、AUC∞等于 11.95±2.51µg•hr/mL。 约有 50% 阿巴卡韦与人血浆蛋白结合，且与浓度无关。全血和血浆有关放射性浓度相同，这表明阿巴卡韦迅速分布至红细胞中。阿巴卡韦的主要消除途径为酒精脱氢酶代谢、形成 5'-羧酸，及葡糖醛酸基转化、形成 5'-葡糖苷酸。 拉米夫定： 拉米夫定口服给药后，被迅速吸收，且广泛分布。60 位健康受试者多次口服拉米夫定（300 mg、每日一次，持续 7 天）后，测出稳态 Cmax（Cmax，ss）为 2.04±0.54µg/mL（平均值±SD），24 小时稳态 AUC（AUC24，ss）为 8.87±1.83µg•hr/mL。血浆蛋白结合率较低。尿液中回收到了约 70% 拉米夫定静脉注射剂量为药物原形形式。拉米夫定代谢为次要消除途径。人体内，唯一已知的代谢产物为反式亚砜代谢产物（约占口服剂量的 5%，12 小-时后）。 对 60 位健康志愿者进行的交叉研究中，对 300 mg 益平维（拉米夫定）片、每日一次、持续 7 天用药，与 150 mg 益平维（拉米夫定）片剂，每日两次、持续 7 天用药的稳态药代动力学特征进行了评估。 对于血浆 AUC24，ss，300 mg 益平维（拉米夫定）、每日一次用药达到的拉米夫定暴露与 150 mg 益平维（拉米夫定）、每日两次用药达到的相当；但是，前者的 Cmax，ss为 66%，高于后者，谷值等于 53%，低于后者。对于 AUC24，ss 和 Cmax4，ss，外周血单核细胞中的三磷酸拉米夫定胞内暴露相似；但是，谷值比 150 mg、每日两次给药方案的低。 三磷酸拉米夫定胞内浓度与拉米夫定血浆谷浓度的受试者间差异较大，拉米夫定血浆浓度和三磷酸拉米夫定胞内浓度观察到的差异的临床显著性仍是未知。 人体内，阿巴卡韦和拉米夫定并非主要通过细胞色素 P450 酶代谢。 食物对本品吸收的作用： 本品： 可以与或不与食物一起服用。拉米夫定单剂量给药生物利用度研究中，将药物与高脂食物同时服用，结果药物的 AUClast、AUC∞、和 Cmax无任何变化。食物并不会改变阿巴卡韦的全身暴露程度 （AUC∞），但与空腹状态相比，药物吸收率（Cmax）降低了约 24%（n＝25）。这些结果与之前的有关食物对阿巴卡韦和拉米夫定片剂单独用药的作用研究结果相似。 特殊人群： 肾损害：本品：由于肾功能不全患者需要调整拉米夫定用药剂量，因此，不建议肌酐清除率<50 mL/min 者服用本品（见【用法用量】）。 肝损害：肝功能受损患者禁用本品，因为本品为固定剂量复方制剂，各组分剂量不能调整。不推荐中度至重度肝损害患者使用阿巴卡韦，轻度肝损害患者需要降低用药剂量。 妊娠：（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 阿巴卡韦与拉米夫定：尚无怀孕期间服用阿巴卡韦或拉米夫定的药代动力学相关数据。 哺乳：（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 阿巴卡韦：尚无哺乳母亲服用阿巴卡韦的药代动力学相关数据。 拉米夫定：对 20 位正在接受拉米夫定单一疗法（300 mg、每日两次）或联合治疗（150 mg 拉米夫定、每日两次 + 300 mg 齐多夫定、每日两次）的母亲进行母乳样本采集，结果发现母乳中有可检测拉米夫定浓度。 儿童患者：本品在儿童受试者中的药代动力学特征仍在研究中，目前，尚无充足数据进行剂量推荐。 老年患者：对于 65 岁以上老年患者，尚未进行阿巴卡韦和拉米夫定药代动力学研究。 性别：阿巴卡韦：对感染 HIV-1 的男性（n＝304）和女性（n＝67）受试者进行的群体药代动力学分析显示，阿巴卡韦的瘦体重标准化 AUC 无性别差异。 拉米夫定：对健康男性（n＝12）和女性（n＝12）受试者进行的药代动力学研究显示，拉米夫定的体重标准化 AUC∞结果无性别差异。 种族： 阿巴卡韦：黑人和高加索人之间的药代动力学无显著差异。 拉米夫定：拉米夫定药代动力学特征也无明显种族差异。 药物相互作用：所述药物相互作用基于各个核苷类似物相关研究结果。人体 内，阿巴卡韦和拉米夫定并非主要通过细胞色素 P450 进行代谢，也未抑制或诱导该酶系统；因此，这两种药物不太可能与通过该途径代谢的药物有明显药物相互作用。 阿巴卡韦：拉米夫定和齐多夫定：一项交叉设计的药物相互作用研究中，入选了十五位感染 HIV-1 的受试者，评价阿巴卡韦（600 mg）、拉米夫定（150 mg）、齐夫多定（300 mg）单独单次用药或合用的情况。分析结果显示，阿巴卡韦与拉米夫定或齐多夫定合用，或拉米夫定和齐多夫定合用的药代动力学无临床有关变化。与阿巴卡韦合用时，拉米夫定暴露（AUC 降低 15%）和齐多夫定暴露（AUC 增加 10%）并未显示临床有关变化。 美沙酮：对 11 位接受美沙酮维持疗法（每日 40 mg、90 mg）和 600 mg 赛进 （硫酸阿巴卡韦）、每日两次（目前推荐给药剂量的两倍）治疗的 HIV-1 感染受试者研究中，发现口服美沙酮的清除率增加了 22%（90%CI：6%~42%）（见【药物相互作用】）。 拉米夫定： 齐多夫定： 12 位接受单剂量齐多夫定（200 mg）和多剂量拉米夫定（300 mg，q12hr）联合给药的无症状 HIV-1 感染成年受试者中，观察到拉米夫定或齐多夫定的药代动力学并无临床显著变化。 利巴韦林： 体外数据表明，利巴韦林可降低拉米夫定、司他夫定和齐多夫定的磷酸化作用。但是，当利巴韦林和拉米夫定（n＝18）、司他夫定（n＝10）、或齐多夫定（n＝6）合并用药，作为 HIV-1/HCV 混合感染受试者多种药物治疗方案中的一部分，结果发现未出现药代动力学（如血浆浓度或细胞内三磷酸化活性代谢产物浓度）或药效学（如丧失 HIV-1/HCV 病毒抑制作用）相互作用（见【注意事项】）。

片剂

每片含阿巴卡韦600mg(硫酸盐)和拉米夫定300mg

30片/盒

密封

36月

J05AR02

H20160572