Zometa说明书

Zoledronic Acid Concentrated Solution for Injection

唑来膦酸

本品活性成份为唑来膦酸。
化学名称：1-羟基-2-(咪唑-1-yl)-亚乙基-1,1-二磷酸一水化物
化学结构式： 
分子式：C₅H₁₀N₂O₇P₂·H₂O
分子量：290.11
本品所含辅料为甘露醇，枸橼酸钠和注射用水。

本品为无色或微黄色澄明液体。

与标准抗肿瘤药物治疗合用，用于治疗实体肿瘤骨转移患者和多发性骨髓瘤患者的骨骼损害。 用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症（HCM）。

1. 成人和老年人 推荐剂量为4mg。用100ml0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液进一步稀释唑来膦酸浓溶液，进行不少于15分钟静脉输注（见注意事项）。 对于HCM患者（白蛋白校正的血清钙≥3.0mmol/l或12mg/dl），应接受单次输注。 有关高钙血症的再次治疗经验有限。再次治疗必须与前一次至少间隔7-10天，同时治疗前应检测血肌酐水平。 给药前必须测试患者的水化状态，应根据患者的临床状态进行给药。 对骨转移和多发性骨髓瘤患者，应每隔3-4周给予本品。此外，患者应每天口服500mg钙和400IU维生素D。 2. 肾功能不全 3. HCM 对于合并有严重肾功损害的HCM病人，需进行风险利益比的评估之后才可以考虑使用本品进行治疗。在以前的临床试验中，血清肌酐）400μmol/L或）4.5mg/dL的病人是被排除在外的；对于血清肌酐（400μmol/L或（4.5mg/dL的HCM病人，不需要调整本品的剂量。 4. 已发生骨转移的病人 对于多发性骨髓瘤和已发生了骨转移的实体瘤病人，在开始使用本品治疗时，需检测病人的血清肌酐浓度和肌酐清除率（CrCl）。CrCl值是使用Cockcroft-Gault公式从血清肌酐浓度值计算出来的。在使用Zometa药物进行治疗之前，若患者对于已经出现了严重肾功能不全症状（其CrCl（30ml/min），此时，建议不要使用Zometa进行治疗。在Zometa的临床试验中，血清肌酐）265μmol/l或3.0mg/dl的病人是被排除在外的。 在使用Zometa药物进行治疗之前，若骨转移患者已经出现了轻度至中度肾功能不全症状（CrCl=30-60ml/min），此时，建议按照以下剂量给予Zometa药物（见注意事项）： CrCl）60ml/min：4.0mg；CrCl50-60ml/min：3.5mg；CrCl40-49ml/min：3.3mg；CrCl30-39ml/min：3.0mg 此剂量是根据假设AUC目标值为0.66（mg×hr/l）（CrCl=75ml/min）而进行计算的。使用这种减少剂量的用药方法，其目的是希望患有肾功能不全的病人能够达到与肌酐清除率为75ml/min病人一样的AUC值。 从开始用药治疗之后，在每次给予本品之前，均要对病人的血清肌酐浓度进行测定。一旦发现病人的肾功能出现恶化的情况，则需要停止用药。在临床试验中，对于肾功能恶化的定义是这样的： 血清肌酐浓度从基线正常值（<1.4mg>1.4mg/dl）升至≥1.0mg/dl的病人。 临床研究中，只有当肌酐水平恢复到基线值10%范围内时才继续本品的治疗（见注意事项）。重新使用Zometa的药物剂量应当是以前治疗中断时使用的药物剂量。 配制减少剂量的Zometa药物说明 按照下列方法抽取适量所需的浓缩输液： 3.5mg剂量抽取4.4ml 3.3mg剂量抽取4.1ml 3.0mg剂量抽取3.8ml 将抽取的浓缩液再用100ml的0.9%氯化钠溶液或100ml的5%葡萄糖溶液进行进一步的稀释。该药物剂量必须采用单次静脉输注的给药方法、且不得少于15分钟。 5. 肝功能不全者 由于在严重肝功能不全患者使用经验有限，因此，对于此类患者没有特别的建议。 尚未建立本品对于儿童和青少年的安全性和有效性。 6. 使用说明 输注用唑来膦酸4mg/5ml浓缩液仅限于静脉给药。需从一个小瓶中取出5.0ml浓缩液或所需数量的浓缩液，应用100ml无钙输注溶液（0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液）稀释。

本品的不良反应与其它双膦酸盐报告的不良反应相似，约在1/3患者中出现。最常出现的不良反应是流感样症状（约9%），包括骨痛（9.1%）、发热（7.2%）、、疲乏（4.1%）、寒战（2.9%）以及关节痛和肌痛（约3%）。目前尚没有这些不良反应可逆性的信息。
尿钙分泌减少常伴有不需要治疗的无症状的血浆磷酸盐水平降低（约20%的患者）。约3%的患者会出现无症状的低钙血症。
已经有报道，在静脉输注唑来膦酸后会出现胃肠道反应，如恶心（5.8%）和呕吐（2.6%）。也会有小于1％的患者在输液部位发生偶然性的局部反应，如发红或肿胀和/或疼痛。
在约1.5 %的使用唑来膦酸 4 mg治疗的患者中报告有厌食。
观察到少量皮疹或瘙痒病例（低于1％）。
与其它双磷酸盐类药物一样，在大约1％的患者中报告有结膜炎的症状。
根据安慰剂对照研究的综合性分析，唑来膦酸 4mg 治疗组的患者中约有 5.2%的患者报告了重度贫血（Hb<8.0g/dl），而安慰剂组中只有 4.2%。
临床试验的药物不良反应，按 MedDRA 系统器官分类列表。 在各系统器官分类中，药物不良反应按频率分级，最常见的在先。采用下列发生率评估：
很常见：≥10%，常见：≥1%-<10%，不常见：≥0.1%-<1%；罕见：≥0.01%-<0.1%；非常罕见：<0.001%。
血液和淋巴系统常见: 贫血不常见: 血小板减少，白细胞减少症罕见: 全血细胞减少
免疫系统不常见：过敏反应罕见：血管神经性水肿
神经系统常见: 头痛、感觉错乱不常见: 头晕、味觉障碍、感觉迟钝、感觉过敏和震颤非常罕见：惊厥、感觉迟钝和抽搐（继发于低钙血症）
精神障碍常见; 睡眠失调不常见: 焦虑罕见: 精神混乱状态
眼部常见: 结膜炎不常见: 视觉模糊罕见：葡萄膜炎
胃肠道常见: 恶心、呕吐、食欲减退、便秘不常见: 腹泻、腹痛、消化不良、口炎、口干
呼吸、胸部和纵隔不常见: 呼吸困难、咳嗽罕见：间质性肺疾病（ILD）
皮肤和皮下组织常见：多汗症不常见: 搔痒症、皮疹（包括红斑状和斑点皮疹）
骨骼肌、结缔组织和骨常见: 骨痛、肌痛、关节痛、全身性疼痛、关节僵直不常见： 颌骨坏死（ONJ）、 肌肉痉挛
心脏罕见：心动过缓、心律失常（继发于低钙血症）
血管常见; 高血压不常见：低血压
泌尿生殖系统常见: 肾功能损害不常见: 急性肾功能衰竭、血尿、蛋白尿罕见：获得性范康尼综合征
全身和给药部位
常见: 急性期反应、发热、流感样症状（包括疲劳、寒战、不适感和面部潮红）、外周水肿、乏力不常见：注射部位反应（包括疼痛、刺激、红肿、硬结），胸痛、体重增加罕见： 关节炎和急性期反应关节肿胀
实验室检查异常很常见：低磷血症常见：血肌酐和血尿素氮升高、低钙血症不常见：低镁血症、低钾血症罕见：高钾血症、高钠血症
来自自发性报告和文献病例的不良反应（频率未知）
通过自发性病例报告和文献病例， 本品上市后经验中报告有以下不良反应。
由于这些反应是自愿报告的， 报告来自人数不确定的人群，且原因混杂，因此不能可靠地评价这些事件的发生率（因此归类为“未知”） 或者建立与药物暴露量的因果关系。
免疫系统疾病：过敏反应/休克
神经系统疾病：嗜睡
眼部疾病：表层巩膜炎，巩膜炎和眼眶炎症
心脏疾病：心房颤动
血管疾病：低血压导致晕厥或循环衰竭，主要是在有潜在危险因素的患者中呼吸、胸腔和纵膈疾病： 支气管痉挛
皮肤和皮下组织疾病：荨麻疹
肌肉骨骼和结缔组织疾病： 严重和偶然失能性骨骼、关节和/或肌肉疼痛，非典型转子下和股骨干骨折（双膦酸盐类药物的不良反应，包括唑来膦酸）。
特定的不良反应
肾功能损伤
唑来膦酸与肾功能损伤的报道有关。在对晚期恶性肿瘤骨转移患者进行的预防骨相关事件的本品注册临床试验的安全性数据的汇集分析中，怀疑与本品（不良反应）有关的肾功能损伤不良事件的频率如下：多发性骨髓瘤（3.2%），前列腺癌（3.1%），乳腺癌（4.3%），肺癌和其他实体瘤（3.2%）。可能会增加肾功能恶化可能性的因素包括脱水，已存在的肾损伤，本品或其他双膦酸盐类药物的多疗程使用，合并使用对肾脏有害的医药产品或使用比目前推荐时间更短的输注时间。在首剂或单剂量的本品给药的患者中，有肾恶化、进展至肾衰竭和需要透析的报道。
骨坏死
有很少的病例报告：应用双膦酸盐类药物（包括唑来膦酸）治疗的癌症患者出现骨坏死（主要是颌骨，但也有其他解剖部位包括髋部、股骨和外耳道）， 多数颌骨坏死的患者伴有包括骨髓炎在内的局部感染症状。这些病例主要发生在拔牙或其他口腔外科治疗后。颌骨坏死的发生有多种危险因素存在，包括癌症疾病本身、合并治疗（如化疗、抗血管生成、放射治疗和皮质激素）与并发症（如贫血、凝血疾病、 感染、已存在的口腔疾病）。尽管原因还不能肯定，治疗过程中应尽量避免口腔外科治疗以免恢复期延长（见【注意事项】）。数据表明，某些肿瘤（晚期乳腺癌、多发性骨髓瘤）的颌骨坏死发生率更高。
急性期反应
这一药物不良反应由一系列症状组成，包括发热、疲乏、骨痛、寒战、流感样症状和关节炎及继发的关节肿胀。 发生时间是唑来膦酸输注后 3 天以内，反应也用术语“流感样”或“给药后”症状来表示；这些症状通常在几天内缓解。
安全性特征总结
在批准的适应症中， 接受唑来膦酸治疗的患者所报告的最严重的不良反应是：过敏性反应、眼部不良事件、 颌骨坏死、非典型股骨骨折、心房颤动、肾功能损伤、急性期反应和低钙血症。

对唑来膦酸、其它双膦酸盐或本品任何成份过敏者、孕妇和哺乳期妇女禁用。

水化和电解质监测 给予本品前必须评价患者的情况以确保他们是处于足够的水化状态。 有发生心功能衰竭危险的病人，应避免过度水化。 在开始本品治疗后，应密切监测血清肌酐、血清钙、磷和镁。 甲状腺术后患者由于甲状旁腺机能减退特别容易产生低血钙。 如果出现低钙血症、低磷血症或低镁血症，须进行短期的补充治疗。未治疗的高钙血症病人一般均会出现一定程度的肾功能受损，因此，应当对病人的肾功能进行严密的监测。 Zometa含有的活性成分与瓵clasta（唑来膦酸注射液，密固达）药物的活性成分相同，因此，使用Zometa进行治疗的病人不得同时使用瓵clasta进行治疗。 决定采用本品治疗骨转移患者以预防骨相关事件时，应考虑到本品起效需2-3个月。 肾功能不全 已经有报道双膦酸盐类药物可能会导致肾功能不全症状，可能增加肾功受损的因素有脱水症状、以前已存在有肾功损害症状、额外增加循环使用Zometa或其它双膦酸盐类药物、使用对肾脏有害的药物、或输注时间短于推荐的时间。 对有肾功能恶化迹象的HCM患者应进行适当的评价，以判断采用本品继续治疗的潜在益处是否超过可能的风险。 如果本品的输注时间少于15分钟，肌酐升高的风险会增加一倍。因此，输注时间至少为15分钟并仔细监测。 虽然在不少于15分钟的时间内给予4mgZometa的用药方法可以使危险性降低了，但是病人的肾功能减退症状仍然会发生。已经有报道在开始给予Zometa药物后或单次给予Zometa药物后，病人就出现了肾功能恶化的症状、进而发展成肾衰和肾透析。 在长期使用推荐剂量的Zometa用于预防发生骨骼相关事件的一些病人中，也出现了血清肌酐增加的症状，但是这种现象非常罕见。 在每次给予Zometa药物之前，均应当对病人的血清肌酐浓度进行检测。对于伴有轻度至中度肾功损害的骨转移病人，在开始用药的时候，建议使用低剂量的Zometa。在治疗期间若有证据证明病人出现了肾功能减退的症状，应停止用药。只有当肌酐浓度恢复到基线值的10％以内的时候，才可以考虑重新用药（见用法用量）。 双膦酸盐类药物与肾功能不全相关。应定期监测血清肌酐水平：在前列腺癌患者的临床研究中，发生等级3的血清肌酐升高的患者在本品治疗组为5.4%，安慰剂组为1.3%。 由于缺乏严重肾功能不全（血清肌酐）400μmol/L或）4.5mg/dL，肌酐清除率（30ml/min）患者的临床安全性数据，因此，不推荐这类患者使用本品。 颌骨坏死 已经有报道在癌症病人使用双膦酸盐类药物（包括Zometa）进行治疗后，均出现了颌骨坏死症状。大多数病人还同时接受了化疗和皮质激素药物的治疗。在这些报告的病例中，多数病人均曾经接受过牙科疾病的治疗如拔牙，而且多数病例还有局部感染（包括骨髓炎）的体征。 对于同时伴有危险因子（如癌症、化疗、皮质激素、口腔卫生不良）的病人在使用二膦酸盐类药物之前，应当考虑对其进行预防牙科并发症的牙齿检查。 在使用药物治疗期间，对这些病人应尽量避免应用侵入性的牙科治疗操作。对于在使用双膦酸盐类药物治疗期间已出现颌骨坏死的病人，如果进行牙科手术可能会使病人的病情恶化。目前还没有数据可以说明停用双膦酸盐类药物就可以降低颌骨坏死的危险性。主治医生需根据每个病人个体的利益/危险比值进行评估后再制订相应的治疗方案。 肌肉骨骼疼痛 在药物上市后的临床使用中，报道了在服用双膦酸盐类药物的病人中发生了偶然的严重骨与关节无力、和/或肌肉痛症状。但是，这些报告还是非常少见的。当然这类药物中也包括Zometa（唑来膦酸）。此不良反应发生的时间从用药后的第一天至数月不等，多数病人的症状会在停药后得到缓解。部分病人在重新给予相同的药物或其它双膦酸盐类药物后复发该不良反应症状。 有报道阿司匹林敏感病人接受双膦酸盐而发生支气管收缩，但在Zometa临床试验中尚未观察到。

应用本品时没有发生过急性中毒事件。当剂量高于推荐剂量时，应对患者仔细监测。如临床上出现严重的低血钙症状，输注葡萄糖酸钙可逆转。

动物生殖研究，在大鼠实验中观察到胚胎毒性和致畸作用。兔子实验中没有发生胚胎毒性和致畸作用，但出现母体的毒性，所给剂量并非明显高于治疗剂量。 由于没有对人类妊娠和哺乳期应用本品的经验，所以，妊娠期不应使用本品（见禁忌） 。没有哺乳期妇女的用药经验，因此，哺乳期患者不应使用本品（见禁忌）。

D级：

1.临床研究中，本品与常用的抗癌症药物以及利尿药、抗生素和止痛药等同时用药，未发现明显的相互作用。 2.没有进行过正式的临床相互作用的研究。由于双膦酸盐类药物与氨基糖苷类药物同时使用能够产生降低血钙的协同作用，从而导致较长时间的低血钙。因此建议使用时应慎重。 3.当本品与其它可能有肾脏毒性药物合用时，应慎重。 4.在治疗过程中也应注意低镁血症的发生。 5.当静脉给予的双膦酸盐类药物与反应停（沙利度胺）合用时，可能增加多发性骨髓瘤患者发生肾功能不全的危险。

Novartis Pharma Schweiz AG

86978679002185

唑来膦酸的主要药理作用是抑制骨重吸收。尽管对于抑制骨重吸收的机制还未完全了解，但认为几种因素与该作用相关。在体外试验中，唑来膦酸抑制破骨活性且诱导破骨细胞凋亡。通过与骨结合， 唑来膦酸也阻断矿化骨和软骨的破骨重吸收。唑来膦酸抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活性增加和骨钙释放。
破骨细胞过度活跃引起过度骨吸收，是 HCM 和转移性骨病的潜在的病理生理紊乱。当骨钙被重吸收，过量钙释放至血液，导致多尿和胃肠道功能紊乱，伴有进展性脱水和肾小球滤过率降低。反过来，这导致肾脏对钙的重吸收增加，形成系统性高钙血症恶性循环。因此，减少过度骨吸收和维持充分补液对于恶性肿瘤高钙血症的控制是必需的。
HCM 患者的临床研究显示，单剂量输注本品可降低血清钙和血清磷以及增加尿钙和磷排泄。

遗传毒性： 在 Ames 细菌致突变试验、中国仓鼠卵巢细胞分析或中国仓鼠基因突变分析中，无论有或无代谢活化，唑来膦酸不显示遗传毒性。在大鼠的体内微核分析试验中唑来膦酸无遗传毒性。
生殖毒性： 从交配前 15 天开始和持续至妊娠，对雌性大鼠给予皮下剂量0.01、 0.03 或 0.1mg/kg/d 的唑来膦酸，结果显示， 高剂量组观察到的效应（系统暴露为静脉剂量 4mg 给药后人系统暴露的 1.2 倍，基于雌性大鼠与人的 AUC 对比）包括抑制排卵和妊娠大鼠数量减少。中剂量组（系统暴露为静脉剂量 4mg给药后人系统暴露的 0.2 倍，基于雌性大鼠与人的 AUC 对比）和高剂量组观察到的效应包括胚胎植入前丢失增加和胚胎着床、 活胎数目减少。
致癌性： 在小鼠和大鼠中进行了标准致癌性试验。 小鼠经口给药 0.1、 0.5或 2.0mg/kg/d 的唑来膦酸， 所有处理组中雄性和雌性的哈德氏腺癌发生率增加（剂量≥人静脉剂量 4mg 的 0.002 倍时，基于小鼠与人相对体表面积的对比）。大鼠经口给药剂量 0.1、0.5 或 2.0mg/kg/d 的唑来膦酸。未观察到肿瘤发生率增加（剂量≤人类静脉剂量 4mg 的 0.2 倍时，基于大鼠与人相对体表面积的比较）。

吸收
开始输注后，活性成份的血浆浓度快速升高，输注结束时达血浆峰值。随后快速下降，4小时后小于峰值的10%，24小时后小于峰值的1%。此后在第28天的再次输注前，维持很低浓度，不超过峰值的0.1%。
分布
在最初24小时内，给药量的39±16%经尿排出，其余的主要与骨组织结合。
唑来膦酸与人血细胞组分亲和性低， 30ng/ml~5000ng/ml 浓度范围内的平均血液-血浆浓度比为 0.59。血浆蛋白结合低，唑来膦酸在 2ng/ml~2000ng/ml 浓度范围内的非结合分数范围为 60%~77%。
将注射时间从5分钟增加到15分钟，在注射结束时，唑来膦酸浓度降低了30%，但对AUC没有影响。
和其它双膦酸盐一样，患者间唑来膦酸的药代动力学参数变化较大。
代谢
唑来膦酸在体外不抑制人P450酶，且不被代谢。通过肾脏以原形排泄。缓慢地从骨组织中释放进入全身循环，通过肾清除，半衰期（t_1/2γ）至少为146小时。全身的清除率是5.04±2.5升/小时，不依赖于剂量，不受性别、年龄、人种和体重的影响。
消除
静脉给药的唑来膦酸通过两个阶段消除：以0.24小时（t_{1/2 α}）的半衰期从全身循环中快速二相消除，1.8小时（t_{1/2 β}），然后是一个长期消除阶段。重复给药后血浆中没有活性物质积累（每隔28天）。 
在动物试验中，显示只有< 3%用药剂量的药物会从粪便中排出体外。
特殊人群的药代动力学
高钙血症患者
没有关于唑来膦酸对高钙血症患者的药代动力学的研究数据。
肝功能不全患者
没有关于唑来膦酸对肝功能不全患者的药代动力学的数据。唑来膦酸在体外不抑制人P450酶且不被代谢。动物实验发现，粪便中含有小于给药量3%的残留物。这表明肝脏在唑来膦酸的药代动力学中不起作用。
肾功能不全患者
唑来膦酸的肾清除率与肌酐清除率有关，相当于肌酐清除率的75±33%，在64名癌症患者中均值为84±29ml/min（22~143 ml/min）。群体分析表明对于肌酐清除率为20 ml/min（严重肾损害）或50 ml/min（中度肾损害）的患者，唑来膦酸相应的预期清除率分别为肌酐清除率为84 ml/min的患者的 37%和72%。严重肾损害患者（肌酐清除率<30 ml/min）的药代动力学数据有限。

注射剂

5ml:4mg(按C5H10N2O7P2计)

塑料瓶，1瓶/盒。

30℃以下保存。

36个月。由于微生物原因，稀释溶液制备后应立即使用。

M05BA08

H20150049