法益宁说明书

Calcium Folinate Injection

亚叶酸钙

化学名称：N-[4-[(2-氨基-5-甲酰基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧代-6－蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基-L-谷氨酸钙盐水合物化学结构式：
分 子 式： C₂₀H21CaN₇O₇，xH2O
分 子 量：511.5（无水）
辅料名称：氯化钠、氢氧化钠及盐酸（调节 pH值）

本品为淡黄色至黄色的澄明液体。

1.用于高剂量甲氨蝶呤治疗的后续治疗以减少毒性（亚叶酸钙解救）。也用于治疗因疏忽造成的甲氨蝶呤过量及甲氨蝶呤排泄受损的患者。 2.与氟尿嘧啶合用，可提高氟尿嘧啶的疗效，临床上常用于结直肠癌与胃癌的治疗。 3.也用于口炎性腹泻、营养不良、妊娠期或婴儿期引起的巨幼细胞性贫血，当口服叶酸疗效不佳时，对维生素 B12缺乏性贫血并不适用。

本品可通过肌注或静注给药。亚叶酸钙不能通过鞘内给药。 稀释对于静脉滴注，本品可用 5%葡萄糖注射液或 0.9%氯化钠注射液稀释。用 5%葡萄糖注射液及用 0.9%氯化钠注射液稀释的亚叶酸钙静脉输注液在2℃-8℃保存时可保持 24 小时稳定。 亚叶酸钙注射液不含杀菌防腐剂，仅供单次使用，用后即弃。为了避免微生物污染的危险，输注液在配制后应尽快使用。 给药 在使用前，如果溶液与容器许可，应目测检验注射给药的混合溶液是否有微粒或污染。若溶液出现絮状物或沉淀，不要使用。 由于亚叶酸钙注射液含有钙，所以每分钟静脉内注入不得超过 160mg（16ml）。 实验室检测 患者接受甲氨蝶呤疗法后再接受亚叶酸钙注射液治疗时（其中包括不慎过量用药或患者甲氨蝶呤排泄能力受损），血浆肌酐和甲氨蝶呤浓度应该至少每日测一次。 尿液 pH 值：如果甲氨蝶呤过量或排泄延迟，需适当监测 pH 值，保证维持 pH ≥7.0。 1) 高剂量甲氨蝶呤治疗后的亚叶酸钙解救：本品需要的剂量取决于甲氨蝶呤给药量及是否有甲氨蝶呤排泄受损。表 1 提供了甲氨蝶呤剂量为 12-15g/㎡，静脉输注超过 4 小时的给药剂量指导原则。
本品在甲氨蝶呤开始给药的 24 小时后给药。 甲氨蝶呤排泄延迟可能是由于体液在第三空间聚集（例如腹水，胸腔积液）、肾功能不全或水化不充分。 有甲氨蝶呤早期排泄延迟的患者有可能发生可逆的肾衰竭。除本品外，这些患者还需要水化治疗和尿液碱化（pH 值 7.0 或更高）治疗，密切监测体液与电解质状态，直至血浆中甲氨蝶呤浓度已降至低于 0.05μM 及肾衰已缓解。 2) 意外的甲氨蝶呤过量：发生意外的甲氨蝶呤过量后，应尽快给予亚叶酸钙注射液，因为随着甲氨蝶呤与亚叶酸钙的给药间隔增加，亚叶酸钙的作用随之降低。推荐剂量是 10mg/㎡，每 6 小时静注或肌注，直至血浆中甲氨蝶呤浓度低于0.01μM。 每 24 小时间隔应测定尿中肌酸酐和甲氨蝶呤浓度。如果 24小时尿中肌酸酐浓度已经增加超过基线 50%，或 24 小时甲氨蝶呤浓度大于 5μM或 48 小时浓度大于0.9μM，亚叶酸钙注射液剂量应增加至每 3 小时 100mg/㎡，直至甲氨蝶呤浓度小于0.01μM。 应同时进行水化治疗（3L/天）并用碳酸氢钠溶液碱化尿液。 3) 用于 5-Fu 合用增效：每次 200－500mg/㎡，静滴，每日 1 次，连用 5 天。可用生理盐水或葡萄糖注射液稀释配成输注液，配制后的输注液 pH 不得小于 6.5。输注液须新鲜配制。

亚叶酸钙 胃肠外途径给药后可能会发生变应性致敏，包括过敏样反应、发热和荨麻疹。 有报道使用很高剂量的亚叶酸钙后发生恶心和呕吐。 另外，血液系统不良反应，例如白细胞减少和血小板减少，也可能会发生。这些不良反应是剂量依赖性的，一般通过降低细胞毒药物的剂量可以减少这些不良反应的发生。为了控制这些不良反应应该密切监测血液学指标，例如血白细胞和血小板水平以及血清电解质（如 Na，K，Ca）和肌酐水平。 频率未确定：免疫系统异常--过敏反应、荨麻疹；全身性疾病和注射部位状况--发烧。非常罕见：免疫系统异常--过敏样/过敏性反应（包括休克）。罕见：神经系统异样--痫性发作和/或晕厥。 有报道亚叶酸钙与其它已知与 Stevens-Johnson 综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）有关的药物联合使用时，会出现这些病症，有些是致命性的。无法排除亚叶酸钙与发生这些 SJS/TEN病症的相关性。 亚叶酸钙与氟尿嘧啶联合使用 由于亚叶酸钙会增强氟尿嘧啶的毒性，因此亚叶酸钙的安全性通常取决于采用的氟尿嘧啶治疗方案。 接受亚叶酸钙联合氟尿嘧啶治疗的患者最常见的剂量限制性不良反应是口腔炎和腹泻。胃肠道毒性（主要是粘膜炎和腹泻）和骨髓抑制曾造成患者死亡。在腹泻患者人群中，可出现快速临床恶化并造成死亡（参见[ 注意事项]）。 在接受亚叶酸钙治疗的癌症患者中，罕见有痫性发作和/或晕厥的报道，通常是与氟嘧啶治疗有关（参见[ 注意事项]）。 频率未确定：肝胆异常--高氨血症；全身性异常和注射部位状况--粘膜炎、口腔炎、唇炎；皮肤和皮下组织异常--掌跖红肿疼痛综合征。非常常见：胃肠道异常--恶心和呕吐、腹泻。

恶性贫血或维生素B12缺乏所引起的巨幼红细胞性贫血。

1.亚叶酸钙只能通过肌注或静注给药，一定不能通过鞘内给药。据报道，通过鞘内给予超剂量甲氨蝶呤后再鞘内给予亚叶酸钙曾造成患者死亡。 2.亚叶酸钙应与叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤）或者氟嘧啶（如氟尿嘧啶）一起使用，并只能在具有使用肿瘤化疗药物经验的临床医生的直接监督指导下进行。 3.由于亚叶酸钙注射液含有钙，所以每分钟静脉内注入不得超过 160mg（16ml）。 4.亚叶酸钙不适合用于治疗恶性贫血或者其他因维生素 B12 缺乏引起的贫血。尽管可能会发生血液学缓解，但神经系统的症状会持续进展。 5.许多细胞毒性药物（羟基脲、阿糖胞苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤），无论是直接还是间接性 DNA 合成抑制剂，都会引起大红细胞症。不得使用亚叶酸治疗此类大红细胞症。 6.不推荐与叶酸拮抗剂疗法同时使用，因为会降低或抑制叶酸拮抗剂的疗效。 7.亚叶酸钙/ 甲氨蝶呤 在意外使用超剂量叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤）后，应尽快接受紧急治疗，这是因为随着甲氨蝶呤与亚叶酸钙的给药间隔增加，亚叶酸钙的解毒效力会随之降低。 8.既有或甲氨蝶呤引起的肾功能不全可能会延迟甲氨蝶呤排泄，因此可能需要增加亚叶酸钙剂量或延长用药时间。亚叶酸钙对甲氨蝶呤的非血液学毒性没有疗效，比如甲氨蝶呤和/或代谢物在肾脏沉积引起的肾毒性。 9.必须避免使用过量亚叶酸钙，因为这可能会影响甲氨蝶呤的抗肿瘤活性，尤其在治疗中枢神经系统肿瘤中。 10.因为两种药物共用一个运输系统，如果由于膜转运下降引起甲氨蝶呤耐受，意味着对亚叶酸钙治疗同样存在耐受性。 11.亚叶酸钙/ 氟尿嘧啶 在同一次静脉注射或输注中，一定不得将亚叶酸钙与氟尿嘧啶混合使用。亚叶酸钙可能会增加患者特别是年老体弱患者体内氟尿嘧啶的毒性反应。在接受氟尿嘧啶和亚叶酸钙的老年患者中有报道出现因严重的小肠结肠炎、腹泻和脱水而导致的死亡。在一些患者而不是全部患者并发粒细胞减少和发热。亚叶酸钙与氟尿嘧啶联合使用时，如果出现毒性反应，必须降低氟尿嘧啶剂量，降低幅度超过单独使用氟 尿嘧啶时。 12.如果患者出现胃肠道（GI）毒性症状，那么无论严重程度如何，在症状全部消失之前，均不得开始或维持亚叶酸钙与氟尿嘧啶联合治疗。因为腹泻可能是胃肠道毒性的一种表现，必须严密监测出现腹泻的患者，直至症状全部消失为止，否则可能会出现快速临床恶化并造成死亡。如果发生腹泻和/或口腔炎，建议降低氟尿嘧啶剂量。 13.在接受亚叶酸钙治疗的癌症患者中，罕见有痫性发作及晕厥的报道，通常是与氟嘧啶治疗有关，并且都是在肿瘤已转移到中枢神经系统的患者中。 14.在接受亚叶酸钙和氟尿嘧啶联合治疗的患者中，应该监测血钙水平，如果血钙水平低则应该予以补充。 15.在甲氨蝶呤排泄减慢的情况下，亚叶酸钙的治疗需要延长。

亚叶酸是叶酸代谢的中间产物，因此可以被认为是自然产生的物质。大剂量给药没有发生明显的副作用。显示该药是相对安全的。如果发生过量反应，应对症治疗。 过量的亚叶酸钙可使叶酸拮抗剂的化疗作用失效。

亚叶酸钙已被应用于大量的孕妇及可能怀孕的妇女中，没有证据表明会增加畸形的发生率，也没有观测到直接或间接的对胎儿有害的作用。但是在孕妇使用亚叶酸钙时必需加以注意，因为尚未确认亚叶酸钙在孕妇中使用的安全性。尚不清楚亚叶酸钙是否会分泌入人乳汁中，在哺乳妇女使用亚叶酸钙时应加以注意。 目前尚无儿童患者的数据。 接受亚叶酸钙和氟尿嘧啶联合治疗时，老年患者出现严重毒性反应的风险会增加。治疗此类患者时应给予特殊照顾。

C级：

亚叶酸钙可能会加强氟嘧啶（如氟尿嘧啶）的毒性。 亚叶酸钙可以抵消苯巴比妥、苯妥英、扑米酮和丁二酰亚胺类药物的抗癫痫作用，增加痫性发作频率。在亚叶酸钙给药期间和停止给药后，建议实施临床监测（例如测定血浆浓度）并调整抗癫痫药物的剂量。 亚叶酸钙大剂量静脉内或肌肉注射给药可能会降低甲氨蝶呤鞘内给药的疗效。 当亚叶酸钙与叶酸拮抗剂（如复方磺胺甲基异恶唑和乙胺嘧啶）同时使用时，可能会降低或中和叶酸拮抗剂的疗效。 不相容性：有报道亚叶酸钙注射液与甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、氟哌利多和膦甲酸注射液不相容。

江苏大红鹰恒顺药业有限公司

86901633000057，86901633000101

亚叶酸是四氢叶酸（THF，叶酸的活性形式）的 5-甲酰衍生物。亚叶酸作为协同因素参与很多代谢反应，包括嘌呤合成，嘧啶合成及氨基酸转化。亚叶酸钙在细胞毒治疗中用作叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤）的解毒剂，叶酸拮抗剂通过与二氢叶酸还原酶结合阻断叶酸转化成四氢叶酸。

毒理研究，大鼠和兔的生殖毒性研究显示，本品在人用剂量的至少50倍时，未见胚胎毒性。

分布 给药后，亚叶酸钙以还原叶酸进入体内。据报道静脉给药与肌肉注射给药后，分别在平均 10 分钟与 52 分钟达到总还原叶酸的血清峰浓度。静脉给药与肌肉注射给药后，5-亚叶酸分别在 10 分钟与 28 分钟达到峰浓度。虽然叶酸可以分布在所有的身体组织中，但主要聚集在脑脊液和肝脏中。 代谢 母体化合物峰浓度的降低与活性代谢物 5-甲基四氢叶酸的出现相符合。5-甲基四氢叶酸是药物的主要分布形式，静脉给药与肌肉注射后分别在 1.5与 2.8 小时测得其峰浓度。据报道总还原叶酸的最终半衰期为 6.2 小时。 排泄 叶酸通过尿液排泄。

注射剂

3ml:30mg；10ml:0.1g

无菌 Steriluer®安瓿包装 包装规格：5 支/盒，10 支/盒

遮光，2ºC-8ºC 保存。不得冷冻。

40.60元起

24个月

V03AF03

国药准字H20010804，国药准字H20020609

国家基本药物目录;国家基本医疗保险和工伤保险药品