万珂说明书

Bortezomib for Injection

硼替佐米

活性成分：硼替佐米 化学名称：[（1R）-3-甲基-1-[[（2S）-1-氧-3-苯基-2-[（吡嗪羧基）氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸 分子式：C₁₉H₂₅BN₄O₄ 分子量：384.24 辅料：甘露醇、氮气

本品为白色或类白色块状物或粉末。

本品用于多发性骨髓瘤患者的治疗，此患者在使用本品前至少接受过两种治疗，并在最近一次治疗中病情还在进展。 本品用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗，此患者在使用本品前至少接受过一种治疗。用于该适应症的安全有效性数据来自国外一项针对先前治疗后复发的套细胞淋巴瘤的单臂II期临床研究（见【临床试验】），尚缺乏针对中国人群的临床研究。

3.5mg: 本品可采用下列给药方法： • 3-5 秒静脉推注(浓度 1 mg/mL)，或者 • 皮下(浓度 2.5 mg/mL) 由于每种给药途径的重溶浓度不同，因此计算给药体积时须仔细。 鞘内注射会导致死亡。 1.0mg：本品仅用于静脉注射给药，鞘内注射会导致死亡。 未经治疗的多发性骨髓瘤患者 本品在联合口服美法仑和口服泼尼松进行治疗时，每个疗程 6 周(如表 1 所示)，共 9 个疗程。在第 1~4 疗程内，每周给予本品 2 次(第 1、4、8、11、22、25、29 和 32 天)。在第 5~9疗程内，每周给予本品 1 次(第 1、8、22 和 29 天)。两次给药至少间隔 72 小时。 本品与美法仑、泼尼松联合治疗的任一疗程开始之前，患者应符合以下条件： • 血小板计数应≥70×109/L ，ANC 应≥1.0×109/L • 非血液学毒性应降至 1 级或基线水平。 复发的多发性骨髓瘤患者和套细胞淋巴瘤患者 单药 治疗推荐剂量 本品的推荐剂量为单次注射1.3mg/m2，每周注射2次，连续注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停药10天（即从第12至第21天）。 3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。 对于超过8个疗程的维持治疗，可按标准方案给药，也可以按每周1次、连续给药4周的维持方案（第1、8、15和22天），随后是13天的休息期（第23至35天）。 剂量调整以及重新开始治疗 当发生3级非血液学的或任何4级血液学的毒性（不包括下面讨论的神经病变）时，应暂停本品治疗。一旦毒性症状的到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少25%（例如：1.3mg/m2降低到1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到0.7mg/m2）。如果患者发生与本品治疗有关的神经痛或周围感觉神经病变，调整剂量进行治疗，主治医生应根据患者实际病情选择合适的剂量调整方案。如果患者本身患有严重的神经病变，只有权衡利弊后方可使用本品。 肝损害患者 轻度肝功能损害患者不需要调整起始剂量并应按推荐剂量治疗。中重度肝功能损害患者使用本品的起始剂量应降为0.7mg/m2，根据患者第一个周期的耐受性，随后的治疗剂量增加至1.0mg/m2或进一步降至0.5mg/m2。 肾功能损害的患者 轻中度肾功能不全的患者无需调整本品的剂量。由于透析会降低本品的浓度，故应该在透析结束后再给予本品。重度肾功能不全（CrCL＜20mL/min/1.73m2）的患者未透析时本品的药代动力学是否受影响尚不明确。有关美法仑用于肾功能损害患者时的剂量调整信息请参考其生产者的说明书。 给药方法 本品须用生理盐水完全溶解后在3~5秒内通过中央静脉导管或外周静脉注射，随后使用注射用0.9%氯化钠溶液冲洗。

复发或难治性多发性骨髓瘤患者静脉注射给药的临床试验不良反应总结 在三项临床研究中评价了硼替佐米在推荐剂量 1.3mg/m2下的疗效和安全性，包括一项随机的地塞米松对照 III 期试验(M34101-039)，治疗 669 例经 1~3 线治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤患者；一项单臂、开放性、多中心的 II 期试验，治疗 202 例至少曾接受过 2 种治疗且近期发现疾病进展的患者(M34100-025)；一项评价硼替佐米剂量-效应的 II 期临床试验，对复发性多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米 1.0mg/m2或 1.3mg/m2治疗(M34100-024)，这些患者曾在一线治疗过程中或过后发生疾病进展或复发。 接受皮下给药的患者发生 3 级或以上毒性的治疗中出现的药物不良反应的总发生率比静脉给药组低 13%(分别为 57% 对 70%)，导致停用硼替佐米的比例比静脉给药组低 5%(22% 对27%)。有关腹泻(皮下组为 24% 对静注组为 36%)、胃肠和腹部疼痛(皮下组为 6% 对静注组为19%)、虚弱状态(皮下组为 27% 对静注组为 39%)、上呼吸道感染(皮下组为 14% 对静注组为26%)以及周围神经病变(不另分类)(皮下组为 38% 对静注组为 53%)的总体发生率，皮下组比静注组低 12%~15%。另外，3 级及以上毒性的周围神经病变的发生率皮下组比静注组低10%(皮下组为 6% 对静注组为 16%)，而且因外周感觉神经病而停药的比例皮下组比静注组低8%。 有 6%的患者报告在皮下给药后出现了局部不良反应，多数为发红。只有 2名(1%)受试者报告有重度反应。这些重度局部反应包括1例瘙痒，1例发红。这些反应很少导致剂量调整，经过 6 天(中位数)后均消退。 带状疱疹病毒再激活 医生应考虑对使用硼替佐米的患者给予抗病毒预防性治疗。在参加 III期研究的未经治疗的多发性骨髓瘤患者中，与 MP 治疗组相比，带状疱疹的再激活在硼替佐米合用 MP 组的患者中更常见(分别为 4%和 14%)。在硼替佐米合用 MP 治疗组中，26%的患者接受了抗病毒预防，在未接受预防性抗病毒治疗的患者中带状疱疹发生率为 17%，而在接受预防性抗病毒治疗的患者中为 3%。在未经治疗的且适合骨髓移植的多发性骨髓瘤患者接受硼替佐米静脉注射(1.3mg/m2)后，可能与硼替佐米有因果关联的不良反应列于下表。在 MMY-3003 研究中，410 名接受硼替佐米联合多柔比星和地塞米松治疗的患者与 411 名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患者进行对比；在 IFM2005-01 研究中，239 名接受硼替佐米仅联合地塞米松治疗的患者与239 名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患者进行对比；在 MMY-3010研究中，130名接受硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松治疗的患者与 126 名接受沙利度胺和地塞米松治疗的患者进行对比。 复发的套细胞淋巴瘤患者的临床试验不良反应总结 在一项 II 期临床研究中(M34103-053)评价了 155 例复发的套细胞淋巴瘤患者接受硼替佐米的推荐剂量 1.3mg/m2的安全性。硼替佐米在套细胞淋巴瘤患者中的总体安全性与在多发性骨髓瘤患者中观察到的相似。在上述两类患者群中明显的区别为：多发性骨髓瘤患者报告出现的血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血、恶心、呕吐和发热高于套细胞淋巴瘤患者，而套细胞淋巴瘤患者报告出现的周围神经病变、皮疹和瘙痒高于多发性骨髓瘤患者。 未经治疗的套细胞淋巴瘤患者的临床试验总结 该研究中 240 例未经治疗的套细胞淋巴瘤患者接受硼替佐米静脉注射(1.3 mg/m2)与利妥昔单抗(375 mg/m2)、环磷酰胺(750 mg/m2)、多柔比星(50 mg/m2)和泼尼松(100 mg/m2)(VcR-CAP)联合治疗。 两组中≥3 级出血事件的发生率相似(VcR-CAP 组 4 例，R-CHOP 组 3 例)。VcR-CAP 组的所有≥3 级出血事件均消退且无后遗症。 VcR-CAP 组中有 31%患者报告了感染，R-CHOP 组中有 23%患者报告了感染。两组均报告了呼吸道和肺部感染事件，主要的首选术语为感染性肺炎(VcR-CAP 组为 8%，R-CHOP 组为 5%)。 VcR-CAP 组和 R-CHOP 组带状疱疹再激活的发生率分别为 4.6%和 0.8%。研究方案修订版中规定必须使用预防性抗病毒治疗。 上市后经验 以上临床试验中未报告的，但有临床重要意义的药物不良反应。 以下不良反应的发生率是基于硼替佐米上市后的全球用药经验。不良反应根据发生频率分为：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100，且<1/10)；偶见(≥1/1000，且<1/100)；罕见(≥1/10000，且<1/1000)；十分罕见(<1/10000，包括个别病例)。如下自发报告的不良反应数据并不能精确评价在临床试验和流行病学研究中得出的发生率。并不代表临床试验或流行病学研究中所示的真实发生率。 血液及淋巴系统疾病 罕见 弥漫性血管内凝血 十分罕见 血栓性微血管病 心脏器官疾病 罕见 完全性房室传导阻滞、心包填塞 耳及迷路类疾病 罕见 双侧耳聋 眼器官疾病 罕见 眼部疱疹、视神经病变、失明 罕见 睑板腺囊肿/眼睑炎 胃肠系统疾病 罕见 缺血性结肠炎、急性胰腺炎 偶见 肠梗阻 感染及侵染 罕见 疱疹性脑膜脑炎、脓毒性休克 十分罕见 进行性多灶性脑白质病* 免疫系统疾病 罕见 血管性水肿 十分罕见 速发过敏反应 神经系统疾病 罕见 脑病、自主神经病变、可逆性后部脑病综合征 呼吸系统，胸及纵膈疾病 罕见 急性弥漫性浸润性肺部疾病、肺性高血压 皮肤及皮下组织类疾病 十分罕见 史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死溶解 罕见 急性发热性中性白细胞增多性皮肤病(Sweet’s syndrome) *极罕见病例，报告患者在接受硼替佐米治疗期间，感染 John Cunningham(JC)病毒，导致进行性多灶性脑白质病和死亡，其因果关系尚不明确。

对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。

应在有抗肿瘤药物使用经验的医生监督下使用，且应在使用本品的过程中频繁地监测全血细胞计数（CBC）。本品为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。 总体上，本品单药治疗的安全性特点与联合美法仑和泼尼松的治疗方案观察到的相似。 • 周围神经病变 使用本品治疗可能会导致周围神经病变，主要是感觉神经，虽然也有极少感觉运动神经病变的报道。以前就存在周围神经病变症状（脚或手有麻木、疼痛或灼烧感）或周围神经病变体征的患者在使用本品治疗期间神经病变的症状(包括≥3级)可能加重。建议监测此类患者神经病变的症状，如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感或神经痛。如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重，本品的剂量和治疗方案则需要进行调整。在一项单剂量的III期试验中随着剂量的调整，有51%的2级及2级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失。在一项多发性骨髓瘤的II期试验中，因2级神经病变而退出的或有3级及3级以上周围神经病变的患者中有73%报告周围神经病变改善或消失。在套细胞淋巴瘤中尚未对周围神经病变的长期转归进行过研究。 • 低血压 在单药治疗多发性骨髓瘤的II期和III期试验中，低血压（直立性或体位性及未特殊说明的低血压）的发生率为11%至12％。此现象在整个治疗过程中均能观察到。如果已知患者有晕厥的病史、患者服用能导致低血压的药物或者患者脱水，建议患者慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。 • 心脏疾病 有发生急性充血性心衰或恶化，并且/或者发生左心室射血分数降低的报告，其中包括无左心室射血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行密切监测。一项单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中，硼替佐米组突发心脏疾病的发生率为15%，地塞米松组为13%。两组心力衰竭（急性肺水肿、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水肿）的发生率相似，分别为5%和4%。有发生QT间期延长的个别案例，但并未建立因果关系。 • 肝脏的不良事件 对于那些同时服用多种其它药物的患者和有严重基础疾病的患者有罕见的急性肝衰竭的报告。其它的肝脏不良事件包括肝酶升高、高胆红素血症和肝炎。停止使用本品，上述改变可能是可逆的。对这些患者再次给药的信息有限。 • 肺部疾病 罕见患者发生病因不明的急性弥漫性浸润性肺部疾病的报告，例如肺炎，间质性肺炎，肺浸润性和急性呼吸窘迫综合症（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本对上述事件的报告比例较高。对于新出现的肺部疾病症状或症状恶化的患者，应迅速诊断并及时救治。 在一项临床试验中，2例复发的急性髓白血病患者在接受高剂量（2g/m2）的阿糖胞苷持续输注合并柔红霉素和硼替佐米治疗的初期发生了ARDS而死亡。 有报道不伴有左心衰或严重肺疾病的患者出现与本品相关的肺动脉高压。出现新的心肺疾病或加重，应迅速进行全面诊断评价。 • 可逆性后脑白质病综合征（RPLS） 本品治疗的患者曾报告出现RPLS。RPLS是一种罕见的、可逆的神经障碍，可表现为癫痫发作、高血压、头痛、昏睡、意识模糊、失明以及其他视觉和神经障碍。脑成像，MRI最佳（磁共振成像）可用于证实该诊断，出现RPLS的患者应停用本品。曾有RPLS史的患者重新开始本品治疗的安全性尚不清楚。 • 实验室检查 在使用本品治疗期间应密切监测全血计数。 • 血小板减少症 本品与血小板减少有关，通常在每个疗程的第11天血小板降到最低值，在下一个疗程中得到恢复。血小板计数降低和恢复这种周期性模式在每周2次给药的8个疗程中保持一致，并且未观察到累积血小板减少的现象。平均血小板计数最低值约为基线的40％。在一项单药治疗的III期试验中，血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数的关系列于表5。地塞米松组和本品组明显出血事件的发生率（≥3级）相似，分别为5%和4%。在每次给药前应对血小板计数进行监测。当血小板计数<25，000/μL，应停止治疗，剂量降低后重新开始。已有因本品引起的血小板降低造成胃肠或大脑内出血的报道，此类患者应考虑输血。 * 血小板计数为50,000/μL是此试验的入组合格性要求 ** 1个患者的基线数据缺失 • 胃肠道不良事件 在使用本品治疗可能引起恶心、腹泻、便秘和呕吐，有时需要使用止吐药和止泻药治疗。如果患者脱水，应补充体液和电解质。因为患者接受本品治疗可能引起呕吐/腹泻，应告知患者采取适当的措施以避免脱水。应告知患者如果出现眩晕、头晕、或虚脱应咨询医生。 • 肿瘤溶解综合征 因为本品是细胞毒性药物，并且可以快速杀死恶性细胞，可能引起肿瘤溶解综合征的并发症。在治疗前处于高肿瘤负担的患者具有肿瘤溶解综合征的危险。 • 肝功能损害的患者 本品通过肝酶代谢，所以本品在肝功能损害患者体内的清除可能下降。这类患者在使用本品治疗时应严密监测其毒性。 • 肾功能损害的患者 肾功能损害不会影响本品的药代动力学。因此，肾功能不全的患者无需调整本品的剂量。由于透析会降低本品的浓度，故应该在透析结束后再给予本品。有关美法仑用于肾功能损害患者时的剂量调整信息请参考其生产者的说明书。 • 对驾驶及操作机械能力的影响 本品会引起疲劳、头晕、昏晕、或视力模糊。故出现上述症状的患者，不建议驾驶及操作机械。 • 请置于儿童不易拿到处。

猴子和犬的心血管安全性药理学研究显示，静脉注射的剂量(以mg/m2计约为临床推荐剂量2-3倍)与心率增加、收缩力降低、低血压和死亡有关。心脏收缩力降低和低血压可用正性肌力药或升压药治疗。给予犬致死剂量后，曾观察到QT间期轻微增加。猴给予3.0mg/m2及更高剂量（约为临床推荐剂量的2倍），在服药后1小时出现低血压，进而在服药后12-14小时死亡。 有报道用药量高于推荐剂量2倍的患者出现症状性低血压急性发作和致死性血小板减少。 尚无本品过量的特异性解救药。一旦发生过量，应监测患者的生命指征，并采取支持疗法以维持血压(如补液、升压药和/或正性肌力药)和体温。

儿童用药的安全有效性尚未确立。 在复发的多发性骨髓瘤研究的669例患者中，245（37%）例患者的年龄≥65岁：本品组125（38%）例，地塞米松组120（36%）例。本品组≥65岁患者的至疾病进展中位时间和中位缓解持续时间长于地塞米松组（至疾病进展中位时间：5.5与4.3个月，中位缓解持续时间8.0与4.9个月）。本品组年龄≥65岁可评价的患者中，40%（n=46）的患者出现了缓解（CR+PR），而地塞米松组仅为18%（n=21）。本品组≤50岁、51-64岁和≥65岁的患者中3和4级不良事件的发生率分别为64%、78%和75%。 在接受本品治疗的患者中，≥65岁与年轻患者在安全性和疗效上没有总体差异；但不排除一些老年患者对本品的敏感性更高。 妊娠妇女 育龄妇女在使用本品治疗期间应避免受孕。 临床前毒理学研究显示，在器官发育期给大鼠0.075mg/kg（0.5mg/m2）和家兔0.05mg/kg（0.6mg/m2）注射最高试验剂量的硼替佐米未产生畸形。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m2的一半（以体表面积为基础计算）。 在器官发育期给怀孕的家兔注射0.05mg/kg（0.6mg/m2），表现出明显的流产以及胎仔成活率下降。成活的胎仔体重明显降低。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m2的一半（以体表面积为基础计算）。 尚未进行硼替佐米是否透过胎盘屏障的研究。对妊娠妇女尚未进行足够的正规研究。如果在孕期使用本品或在治疗期间受孕，孕妇应被告知本品对胎儿可能存在的危害。 在使用本品治疗期间，建议患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。 哺乳期妇女 尚不知硼替佐米是否通过人体乳汁分泌。鉴于许多药物经人体乳汁分泌，以及用含有本品的乳汁喂养婴儿可能引起潜在严重不良反应，应建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间不要哺乳。

D级：

体外和动物离体研究显示，硼替佐米是细胞色素P450（CYP）酶系1A2、2C9、2C19、2D6 和3A4的弱抑制剂。由于CYP 2D6对硼替佐米代谢的作用有限（7%），故可以预期慢代谢表型CYP2D6不会影响硼替佐米的整体分布。 在一项药物相互作用的研究中，评价了酮康唑（CYP3A4强效抑制剂）对硼替佐米的作用，12例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了35%。因此，当硼替佐米与CYP3A4抑制剂（如：酮康唑、利托那韦）合用时应对患者进行密切的监测。 在一项药物相互作用的研究中，评价了奥美拉唑（CYP2C19强效抑制剂）对硼替佐米的作用，17例患者的数据结果显示其对硼替佐米的药代动力学无明显影响。 在一项药物相互作用的研究中，评价了美法仑和泼尼松联合疗法对硼替佐米的作用，21例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了17% 。此结果被认为无临床相关性。在临床试验中，有糖尿病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报道。在使用本品治疗时，应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平，并注意调节抗糖尿病药的剂量。 告知患者应谨慎合用可能会引起周围神经病变的药物（如胺碘酮、抗病毒药、异烟肼、呋喃妥因或他汀类）及引起血压降低的药物。

BSP Pharmaceuticals S.p.A

86982179000015,86982208000016,86978537000513,86978537000308,86978537000247,86978537000254

硼替佐米是哺乳动物细胞中 26S 蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S 蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解被泛素化的蛋白质。泛素-蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内的浓度中起到重要作用，以维持细胞内稳态。蛋白水解会影响细胞内多个信号级联反应，这种对正常稳态机制的破坏会导致细胞的死亡。而对 26S 蛋白酶体的抑制可阻止这种靶向蛋白水解。体外试验显示硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延缓包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。体外试验、离体试验及动物模型数据表明，硼替佐米能够促进成骨细胞分化和增加其活性，且抑制破骨细胞的功能。上述作用可以在使用本品治疗的罹患晚期溶骨性病变的多发性骨髓瘤患者中观察到。 每周两次给予1mg/m2 和 1.3mg/m2剂量的硼替佐米后(每剂量水平 n=12)，对于全血中 20S蛋白酶体活性的最大抑制(相对于基线)出现在给药后 5 分钟。1 mg/m2和 1.3mg/m2剂量对 20S蛋白酶体有着大体相同的最大抑制。1mg/m2和 1.3mg/m2给药剂量的最大抑制范围分别是70%到 84%和 73%到 83%。

采用类似于患者推荐给药剂量和给药频率进行动物试验(即 2 周内每周 2 次给药，随后休息一周)，观察到的毒性包括重度贫血和血小板减少症以及胃肠道、神经和淋巴组织样系统毒性。动物试验中硼替佐米的神经毒性包括轴突肿胀和周围神经、脊髓神经根以及脊髓束的退行性变化。此外，大脑、眼睛和心脏中出现了多灶性出血和坏死。 心血管毒性： 猴给予约 2 倍于临床推荐剂量的硼替佐米可造成心率升高，随后伴以严重的进行性低血压、心率过缓并在给药后 12 到 14 小时死亡。大于等于 1.2mg/m2的剂量可诱导各心脏参数出现与剂量成正比的变化。研究显示硼替佐米可分布于体内大部分组织中，其中包括了心肌。在猴重复给药毒性试验观察到了心肌出血、炎症和坏死。 遗传毒性： 中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验显示硼替佐米具有诱裂变活性(染色体结构畸变)。Ames 试验和小鼠体内微核试验结果未显示硼替佐米有遗传毒性。 生殖毒性： 尚未对生育影响进行研究，但在一般毒理学试验中对生殖组织进行了评价。6 个月的大鼠毒理试验显示，剂量≥0.3mg/m2(临床推荐剂量的 1/4)时硼替佐米可使卵巢发生退化，剂量为 1.2mg/m2时可观察到卵巢有退化性改变。本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。 致癌性： 尚未进行硼替佐米的致癌性研究。

对 11 例多发性骨髓瘤患者静脉给予硼替佐米 1.0mg/m2和 1.3mg/m2后，首剂量(第 1 天)的最大血药浓度均值分别是 57 和 112ng/mL。在随后的给药过程中，硼替佐米的最大血药浓度均值的范围是 67 至 106ng/mL (1.0mg/m2剂量组)和 89 至 120ng/mL(1.3mg/m2剂量组)。多次给药后的硼替佐米的平均消除半衰期是 40~193小时。与随后剂量相比，硼替佐米首次给药后的清除更快。首次给药 1.0mg/m2 和 1.3mg/m2 后的总体清除率均值分别为 102 和 112L/h ，而1.0mg/m2和 1.3mg/m2组随后剂量的总体清除率均值在 15~32 L/h 之间。 在 III 期试验的 PK/PD 研究中，多发性骨髓瘤患者在接受一次 1.3mg/m2 剂量的静脉给药或皮下给药(静注组 n = 14，皮下给药组 n = 17)后，两组多次给药后的全身暴露总量(AUClast)相当。皮下给药后的最大血药浓度(20.4ng/mL)低于静注 (223ng/mL)给药。AUClast几何均值之比为 0.99，90%置信区间为 80.18% ~ 122.80%。 分布 多发性骨髓瘤患者单次给药或多次给药 1.0mg/m2 或 1.3mg/m2 硼替佐米后，患者体内的分布容积均值的范围是489~1884L/m2，这说明硼替佐米可广泛分布于外周组织。浓度为100~1000ng/mL 时，硼替佐米与人体血浆蛋白的平均结合率为 83%。 代谢 利用人体肝微粒体和互补脱氧核糖核酸(cDNA)表达的细胞色素 P450 同工酶进行的体外研究显示，硼替佐米主要通过细胞色素 P450 酶系的 3A4、2C19 和 1A2 酶氧化代谢，少量经2D6 和 2C9 代谢。主要代谢途径是去硼酸化，形成 2 个去硼酸化代谢物，再通过羟基化形成几个代谢产物。去硼酸化的硼替佐米代谢产物无抑制 26S 蛋白酶体的活性。8 名患者静脉给药后 10 分钟和 30 分钟的血浆数据显示，血浆中代谢产物的浓度比原型药物低。 消除 尚未对硼替佐米在人体内的消除途径进行研究。 年龄、性别和人种 104 名儿童患者(2~16 岁)每周 2 次静脉推注 1.3mg/m2 硼替佐米后数据也用于分析硼替佐米药代动力学特征。群体药代动力学分析显示，硼替佐米清除率随着体表面积增加而增加。清除率几何平均值(%CV)为 7.79(25%)L/hr/m2，稳态分布体积为 834(39%)L/m2，消除半衰期为 100(44%)小时。经过体表面积校正后，其他人口统计数据，如年龄、体重和性别，对硼替佐米清除率不产生具有临床意义的影响。观察到儿童患者经体表面积校正后的硼替佐米清除率与成人相似。 尚未评价性别和人种对硼替佐米药动学的影响。 肝功能损伤的患者 评价了 60 例癌症伴肝功能损伤患者对硼替佐米药代动力学的影响，试验中硼替佐米剂量范围从 0.5 到 1.3mg/m2。与肝功能正常的患者相比，轻度肝功能损伤不会改变硼替佐米剂量归一化后的 AUC。但在中度或重度肝功能损伤患者中硼替佐米剂量归一化后的 AUC 均值会增加约 60%。建议中度或重度肝功能损伤的患者使用本品时降低起始剂量，同时应进行严密的监测。 肾功能损伤的患者 在一项药代动力学研究中，不同程度的肾功能损伤患者按肌酐清除率(CrCL)分组：正常 (CrCL ≥60 mL/分钟/1.73 m2，n=12)，轻度 (CrCL=40～59 mL/分钟/1.73 m2，n=10)，中度(CrCL=20～39 mL/分钟/1.73 m2，n=9)和重度 (CrCL < 20 mL/分钟/1.73 m2，n=3)。本研究包括需透析且在透析结束后再给予硼替佐米的患者 8 例。 硼替佐米静脉给药的剂量为 0.7～1.3mg/m2， 每周 2 次。硼替佐米的暴露量(剂量归一化的 AUC 和最大血药浓度)在以上各组中相当。

注射剂

1.0mg,3.5mg

玻璃药瓶包装；1 瓶／盒。

避光，不超过 30℃保存。

3.5mg：24 个月；1.0mg：36 个月

L01XX32 - 硼替佐米

国药准字J20171067,国药准字J20180010,H20171085,H20171070,H20171087,H20171086