爱必妥说明书

Cetuximab Solution for Infusion

西妥昔单抗

本品每20ml溶液含： 活性成分：西妥昔单抗 100mg 其他成分：氯化钠 116.88mg，甘氨酸 150.14mg，聚山梨酯80 2mg，一水合柠檬酸 42.02mg，氢氧化钠（1M）调节pH值至5.5，注射用水 加至20ml。

本品为注射用无色、澄清、透明溶液。

本品用于治疗RAS基因野生型的转移性结直肠癌:

与FOLFOX或FOLFIRI方案联合用于一线治疗。

与伊立替康联合用于经含伊立替康治疗失败后的患者。

本品用于治疗头颈部鳞状细胞癌;

与铂类和氟尿嘧啶化疗联合用于一线治疗复发和/或转移性疾病。

本品必须在有抗肿瘤药物使用经验的医师指导下使用。在用药过程中及用药结束后1小时内，需密切监测患者的状况，并必须配备复苏设备。

剂量学

在首次滴注本品之前至少1小时，患者必须接受抗组胺药物和皮质固醇类药物的预防用药。建议在后续治疗中，每次使用本品前都给予患者上述预防用药。

所有适应症，本品每周给药一次。 初始剂量按体表面积为400 mg/m2,之后每周给药剂量按体表面积为250mg/m²。

结直肠癌

已有证据表明野生型RAS ( KRAS和NRAS )的基因状态是进行本品初始治疗的先决条件。且必须由经验丰富的实验室使用经过验证

的方法来检测KRAS (外显子2、3和4)和NRAS (外显子2、3和4) 基因状态(详见[注意事项]和[临床试验] )。

对于与本品联合使用的化疗药物的给药剂量和推荐的剂量调整，请参照这类药品的使用说明书。该类药品的使用必须在本品滴注

结束1小时之后开始。建议本品的疗程持续至患者的疾病进展为止。

头颈部鳞状细胞癌

本品与铂类化合物为基础的化疗药物联合应用于复发和或转移头颈部鳞状细胞癌的治疗，随后继续使用本品进行维持治疗，直至疾病进展(参见[药理毒理]及[临床试验]部分)。化疗药物的使用必须在本品滴注结束1小时之后开始。

甩法:，

本品可使用输液泵、重力滴注或注射泵进行静脉给药(使用方法详见“操作指南”)。

首次给药应缓慢，滴注速度不得超过5 mg/min (详见[注意事项])。建议滴注时间为120分钟，随后每周给药的滴注时间为60分钟,

滴注速率不得超过10mg/min。

剂量调整:

如下表1和表2汇总了适当的剂量调整(详见[注意事项] )

输液相关反应，包括过敏反应

操作指面:

本品可通过输液泵、重力滴注或注射器泵给药，必须使用单独的输液管。滴注结束时必须使用9mg/ml(0.9%)的无菌氯化钠溶液冲洗

输液管。

本品可使用以下物品进行制备:

-聚乙烯、乙酸乙烯乙酯或聚氯乙烯塑料输液袋;聚乙烯、乙酸乙烯乙酯、聚氯乙烯、聚丁二烯或聚氨基甲酸酯输注装置;

注射泵用聚丙烯注射器。

本品不含任何防腐剂或抑菌剂，制备输液过程中必须确保无菌操作，本品开启后建议立即使用。

必须按照以下要求准备本品:

.使用输液泵或重力滴注(经0.9%无菌氯化钠溶液稀释):取适当包装的0.9%无菌氯化钠溶液输液袋。计算所需本品体积。选用合适的无菌注射器及相应针头，从输液袋中移取适量氯化钠溶液。另取适合的无菌注射器及相应的针头，从药瓶中抽取所需体积的西妥昔单抗注射液。将西妥昔单抗注射液转入准备好的输液袋中，并重复上述步骤直至达到所需体积。连接输液管并在开始滴注前使稀释后的西妥昔单抗注射液充满输液管，通过重力滴注或者使用输液泵。滴注速率的设定和控制如前所述。

使用输液泵或重力滴注(未经稀释):计算西妥昔单抗注射液所需体积。选用适当的无菌注射器(最小体积50 ml )并装上匹配的针头,

从药瓶中抽取所需体积的西要昔单抗注射液，将其移人无菌真空容器或者真空袋中。重复上述步骤直至达到所需体积。并在开始滴注前使西妥昔单抗注射液充满输液管。使用输液泵或通过重力滴注。滴注速率的设定和控制如前所述。

-使用注射泵:计算西妥昔单抗注射液所需体积。选用适当的无菌注射器并装上匹配的针头，从药瓶中抽取所需体积的西妥昔单抗注射液，除去针头后将注射器连接到注射器泵，并在开始滴注前用本品或者0.9%的无菌氯化钠溶液充满输液管。滴注速率的设定和控制如前所述。重复上述操作直至达到所需体积。

不相容性:不得将本品与“操作指南”中未提到的其它静脉医用制剂混合，必须使用单独的输液管。

特殊人群:

迄今为止，本品只在肝肾功能正常的患者中进行过研究(详见[注意事项])。

尚未对患有血液疾病的患者进行过本品的研究(详见[注意事项])。

老年患者无需调整剂量。75岁 及以上患者的用药经验有限。

已批准的适应症不包括本品用于儿童患者。

本品的主要不良反应有皮肤反应，发生率约80%以上，约超过10%的患者发生低镁血症，10%以 上患者发生轻到中度的输液反应，1%以上的患者会发生重度输液反应。

以后用到的频率术语有如下定义:

十分常见(≥1/10)

常见(≥1/100，< 1/10)

偶见(≥1/,000，< 1/100 )

罕见(≥1/0,000，< 1/,000)

十分罕见( < 1/10,000

发生频率未知(从可用的数据中无法估计)

以下带星号(*)的不良反应在下文中有详细的陈述。

代谢及营养类疾病

十分常见:低镁血症(参见[注意事项] )

常见:脱水，特别是腹泻及粘膜炎导致的脱水;低钙血症(参见[注意事项]);食欲减退，以及可能由此导致的体重降低。

神经系统疾病

常见:头痛

发生频率未知:无菌性脑膜炎

眼器官疾病

常见:结膜炎

偶见:眼睑炎、角膜炎

血管疾病

偶见:深静脉血栓

呼吸系统、胸及纵隔疾病

偶见:肺栓塞，间质性肺疾病，可能会导致死亡(参见[注意事项] )

置肠道系统疾病

常见:腹泻、恶心、呕吐

肝胆系统疾病

干分常见:肝酶水平升高(ASAT、ALAT. AP)

皮肤及皮下组织类疾病:

干分常见:皮肤反应*

十分罕见:史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死溶解

发生频率未知:皮肤损伤的双重感染*

全身性疾病及给药部位各种反应

十分常见:轻度至中度的输液反应(参见[注意事项]);粘膜炎，某些情况可为重度。粘膜炎可能导致鼻衄

常见:重度输液反应，在某些情况中有致命结果(参见[注意事项]);疲乏

其它

总体来说，临床上未观察到本品的性别差异。

皮肤反应

80%以上的患者可能发生皮肤反应，主要表现为痤疮样皮疹和或较少出现的例如瘙痒、皮肤干燥、皮肤脱屑、多毛症或者指甲异常(如甲沟炎)。其中约15%的皮肤反应是重度的，包括个别皮肤坏死的病例。大多皮肤反应发生在治疗的前3周内。如按推荐的剂量调整方案进行处理，皮肤症状通常在中断治疗后自行消退，且无后遗症发生(参见[注意事项]

本品导致的皮肤损伤可能引发患者的双重感染(例如金黄色葡萄球菌)，从而导致一些并发症，例如蜂窝织炎、丹毒、或可能致命的葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、坏死性筋膜炎或脓毒症。

联合治疗

当本品与化疗药物联合应用时，需要分别参考产品信息。

与单独使用铂类化疗药物相比,本品与铂类化疗药物联用时，重度白细胞减少或重度中性粒细胞减少的发生频率可能增加，从而导致感染并发症的发生率增加，例如发热性中性粒细胞减少症，感染性肺炎及脓毒症(参见[注意事项] )

与单 独输注5-氟尿嘧啶相比，本品联合输注5-氟尿嘧啶会增加心肌缺血，包括心肌梗死及充血性心力衰竭的发生，还会增加手足综合征的发生(掌跖红肿疼痛综合征)与卡培他滨和奥沙利铂( XELOX )联用可能增加重度腹泻的发生率。

免疫原性

单克隆嵌合抗体进人人体内引发抗原抗体反应，从而产生人抗嵌合抗体( HACA)。但目前有关HACA产生过程的数据有限。在所有已进行的目标适应症的研究中，3.4%的患 者检测到了HACA的滴度，其发生率为0%-9.6%。到目前为止，尚无HACA中和西安昔单抗的结论性数据。HACA的产生与超敏反应或其它不良反应的发生无关。

已知对本品有严重超敏反应( 3级或4级)的患者禁用本品。

RAS基因突变型或RAS基因状态未知的转移性结直肠癌( mCRC)患者禁用本品。

在开始联合治疗前，应考虑联合的化疗药物的有关禁忌

本品常可引起不同程度的皮肤毒性反应，此类患者用药期间应注意避光。轻至中度皮肤毒笥反应无需调整剂量，发生重度皮肤毒性反应者，应酌情减量。 研究发现妇性患者的药物清除率较男性低25％，但疗效和安全性相近，无需根据性别调整剂量。因本品能透过胎盘屏障，可能会损害胎儿或影响妇性的生育能力，故孕妇及未采取避孕措施的育龄妇女慎用。因本品可通过乳汁分泌，故哺乳期妇女慎用。在本品对儿童患者的安全性尚未得到确认前，儿童禁用。 严重的输液反应发生率为3%，致死率低于0.1％。其中90%发生于第1次使用时，以突发性气道梗阻、荨麻疹和低血压为特征。因部分输液反应发生于后续用药阶段，故应在医生监护下用药。发生轻至中度输液反应时，可减慢输液速度或服用抗组胺药物，若发生严重的输液反应需立即停止输液，静脉注射肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药物并给予支气管扩张剂及输氧等治疗。部分患者应禁止再次使用本品。此外，在使用本品期间如发生急性发作的肺部症状，应立即停用，查明原因，若确系肺间质疾病，则禁用并进行相应的治疗。 用药须知 操作指南 ：西妥昔单抗可通过输液泵、重力滴注或注射器泵给药，必须使用单独的输液管。滴注快结束时必须使用9 mg/mL(0.9%)的无菌氯化钠溶液冲洗输液管。 本品为无色溶液，可能含有与产品有关的白色可见的无定形颗粒，这些颗粒不会影响产品的质量，但是，本品在给药期间必须使用0.2 um或0.22 um微孔径过滤器进行过滤。 本品可与以下物品配伍 ：聚乙烯、乙烯基乙酸乙酯或聚氯乙烯塑料袋 ；聚乙烯、乙烯基乙酸乙酯、聚氯乙烯、聚丁二烯或聚氨基甲酸酯输注装置 ；聚醚砜、聚酰氨或聚砜串联过滤器。 准备输液过程中必须确保无菌操作。 必须按照以下要求准备本品 ： 与输液泵或重力滴注串联过滤 ：取一支适当的无菌注射器(最小50 mL)并装上匹配的针头。从药瓶中抽取所需体积的西妥昔单抗，转入真空容器或塑料袋中，并重复该操作直至达到所需体积。输液管上串联一上述过滤器，并在滴注前向过滤器中注入本品，然后开始给药。滴注速率的设定和控制如前所述。 与注射器泵串联过滤 ：取一支适当的无菌注射器(最小50 mL)并装上匹配的针头，从药瓶中抽取所需体积的西妥昔单抗，除去针头后将注射器放入注射器泵，注射器泵上再串联一上述过滤器，并在滴注前向过滤器中注入本品，然后开始给药。滴注速率的设定和控制如前所述。重复该操作直至达到所需体积。 在滴注期间，过滤器可能会偶尔发生堵塞。如发生堵塞，必须更换过滤器。

尚无药物过量的报道。无西妥昔单抗单次给药剂量超过500mg/m2体表面积的经验。

尚无儿童患者使用西妥昔单抗的安全性和有效性数据。 老年患者无需调整剂量。75岁以上患者的用药经验有限。 EGFR参与胎儿的发育，已有的研究发现其它的IgG1抗体可以通过胎盘屏障，故虽然没有进行西妥昔单抗相关的动物研究，且没有孕妇或哺乳期妇女应用本品的足够数据，但仍强烈建议孕妇仅在其可能获得利益大于对胎儿的潜在风险时才能接受本品的治疗。 由于未知西妥昔单抗是否会分泌到乳汁中，建议哺乳期妇女在使用本品治疗期间和最后1次用药后1个月内不要哺乳。

C级：

伊立替康不会影响西妥昔单抗的安全性，反之亦然。一项正式的药物相互作用研究显示，单剂量(350 mg/㎡体表面积)伊立替康不会影响本品的药代动力学性质。同样，本品也不会影响伊立替康的药代动力学性质。 尚未进行本品与其它药物相互作用的人体研究。

默克雪兰诺有限公司

86978635000231

药理作用

表皮生长因子受体( EGFR、HER1 c-ErbB-1 )是一-种跨膜糖蛋白，属于I型酪氨酸激酶受体( 包括EGFR、HER2、HER3和HER4 )的亚型。EGFR组成性表达于皮肤和毛囊等多种正常.上皮组织中。EGFR也在头颈癌和结直肠癌等多种人类癌症中表达。西妥昔单抗在正常细胞和肿瘤细胞中与EGFR特异性结合，竞争性抑制EGF和其他配体(如TNF-a)与EGFR结合。体内外研究显

示，西妥昔单抗和EGFR结合后，可以阻断磷酸化和受体相关激酶的激活，从而抑制细胞生长，诱导细胞凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。EGFR通过信号转导使得野生型RAS蛋白激活，但对于RAS基因突变的细胞导致RAS蛋白不断的激活，不受EGFR的调控。

在体外，西妥昔单抗可以通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性( ADCC)对某些人类肿瘤产生抗肿瘤作用。体内外研究显示，西妥昔单抗可以抑制EGFR表达的肿瘤细胞的生长和存活，而对缺乏EGFR表达的异种移植人类肿瘤不具有抗肿瘤作用。相比单独放疗或化疗，西妥昔单抗联合放射治疗或伊立替康在小鼠人类肿瘤异种移植瘤模型中可以增强抗肿瘤作用。

遗传毒性

在Ames试验和大鼠微核试验中，未发现西妥昔单抗具有致突变和染色体畸变的作用。

生殖毒性

在恒河猴胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠恒河猴在器官形成期( GD20-48)每周- -次静脉给予本品，剂量水平为推荐剂量的0.4~4倍(基于体表面积)，GD49在羊水和胎仔血浆中可检测到西妥昔单抗在约为推荐剂量的1.1~4倍(基于体表面积)时可见胚胎死亡和流产的发生率增加，但在子代中未发现西妥昔单抗致畸作用。在恒河猴39周重复给药试验中，西安昔单抗给药在剂量为推荐剂量的0.4- 4倍(基于体表面积)时，对雌性恒河猴月经周期具有影响，从给药开始到6周恢复期结束，雌性给药组月经不调和绝经的发生率高于对照组;在该试验中，西妥昔单抗对雄性生育力指标，如血清睾酮水平、精子数量、存活率和运动能力均未见明显影响。西妥昔单抗对于人生育力的影响不明。

致癌性

尚未进行正式的西妥昔单抗致癌性的动物试验研究。

其他毒性

在恒河猴39周重复给药毒性试验中，剂量约为人用药周暴露量的0.4~4倍(基于体表面积)时，可见注射部位炎症和表皮脱落等皮肤毒性。在最高剂量下，鼻腔、食道和舌上皮粘膜也同样受影响。大约从给药13周后开始，观察到最高剂量组有50% ( 5/10)的动物死于皮肤损伤导致的脓毒症。到目前为止，尚无抗EGFR抗体对伤口愈合的非临床数据。但是，非临床伤口愈合模型显示EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂能延迟伤口愈合。

临床试验中，对西妥昔单抗单药治疗及其与化疗药物或放疗联合治疗的药代动力学特性都进行了研究。当静脉滴注剂量为5～500 mg/㎡体表面积/周时，本品表现出剂量依赖的药代动力学特性。 当本品的初始剂量为400 mg/㎡体表面积时，平均分布容积大致与血容量(2.9 L/㎡：1.5～6.2 L/㎡)相同，平均Cmax(±标准偏差)为185±55 ug/mL，平均清除率为0.022 L/h/㎡体表面积。本品在靶剂量时具有较长的清除半衰期，为70-100小时。 本品的血清浓度在单药治疗3周后达到稳态水平。第3周时平均峰浓度为155.8 ug/mL，第8周时为151.6 ug/mL，相应的平均谷浓度为41.3 ug/mL和55.4 ug/mL。本品与伊立替康联合用药，第12周时平均谷浓度为50.0 ug/mL，第36周时平均谷浓度为49.4 ug/mL。 抗体的代谢可能受多种途径的影响，这些途径可以将抗体降解为小分子，如短肽和氨基酸等。 特殊人群的药代动力学 ：对目前所有临床试验进行综合分析发现，西妥昔单抗的药代动力学性质不会受到种族、年龄、性别、肝肾状况的影响。到目前为止，仅对肝肾功能正常的患者(血清肌酐≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的1.5倍，转氨酶≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的5倍，胆红素≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的1.5倍进行过本品的相关研究。

注射剂

100mg/20ml/瓶

20毫升玻璃瓶(Ⅰ型玻璃)，特氟隆涂层的溴丁橡胶瓶塞及铅封。 1瓶/盒。

本品应贮藏在冰箱中(2～8℃)，禁止冰冻，开启后应立即使用.请置于儿童不可触及处。

780.00元起

48个月

L01XC06

S20171039