易瑞沙说明书

Gefitinib Tablets

吉非替尼

化学名称：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺 分子式：C₂₂H₂₄CLFN₄O₃ 分子量：446.90

褐色，圆形，薄膜衣片；一面印有“IRESSA 250”。

本品单药适用于具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

本品的推荐剂量为 250 mg(1 片)，一日 1 次，口服，空腹或与食物同服直到出现疾病进展或不能耐受的毒性。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足 12 小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)。 当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎，搅拌至完全分散(约需 15 分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。 药物不良反应所致剂量调整 出现以下任何一种情况的患者应暂停吉非替尼给药(长达 14 天): 肺病症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作或加重； NCICTCAE2 级或 2 级以上的 ALT 或 AST 升高； NCICTCAE3 级或 3 级以上的腹泻； 出现重度眼病体征和症状或眼病加重(包括角膜炎)； NCICTCAE3 级或 3 级以上皮肤反应不良反应完全缓解或降至 NCICTCAE1 级后，可重新开始易瑞沙 250 mg 剂量治疗。 以下情况需永久终止吉非替尼治疗(见【注意事项】): 确诊间质性肺疾病(ILD)； 重度肝损伤； 胃肠穿孔； 角膜溃疡性角膜炎； 药物相互作用剂量调整 CYP3A4 强诱导剂 如果未出现重度药物不良反应，吉非替尼日剂量可增加至 500 mg，中止强效 CYP3A4 诱导剂给药后 7 天，重新开始吉非替尼 250 mg 给药(见【药物相互作用】、【药代动力学】)。 CYP3A4 抑制剂 强效 CYP3A4 抑制剂(如酮康唑和伊曲康唑)能降低吉非替尼代谢，增加其血浆浓度。吉非替尼与强效 CYP3A4 抑制剂合并用药时，应监测不良反应(见【药物相互作用】)。 肝功能损伤 肝硬化所致中度至重度肝功能损伤(ChildPughB 或 C)的患者吉非替尼血浆浓度增高。应密切监控这些患者的不良事件。肝转移导致天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶或胆红素升高的患者其血药浓度未见升高(见【药代动力学】、【注意事项】)。 肾功能损伤 肌酐清除率 > 20 ml/分的肾功能损伤患者无需调整剂量。因肌酐清除率 ≤ 20 ml/分的患者的数据有限，所以，这些患者用药时应谨慎(见【药代动力学】)。

最常见(发生率20%以上)的药物不良反应( ADRs )为腹泻和皮肤反应（包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒），一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大约8%的患者出现严重的药物不良反应(CTC标准3或4级)。因ADR停止治疗的患者有约3%。 各身体系统发生的不良事件按发生频率以降序排列（多见：>10％；常见：>1%且<10%；少见：>0.1%且<1%；罕见：>0.01%且<0.1%；极罕见：<0.01%） 消化系统：常见不良反应腹泻,主要为轻度或中度(CTC1或2级),少有重度(CTC3或4级)，恶心,主要为轻度(CTC1级)呕吐,主要为轻度或中度(CTC1或2级)，口炎,多为轻度(CTC1级)；常见不良反应为继发于腹泻,恶心,呕吐或厌食的脱水，口干*，主要为轻度(CTC1级)； 肝胆系统：十分常见不良反应丙氨酸氨基转移酶升高，主要 是轻度至中度；常见不良反应为天门冬氨酸氨基转移酶升高, 主要是轻度至中度，总胆红素升高， 主要是轻度至中度。 皮肤及皮下组织异常：十分常见的不良反应为皮肤反应，主要为轻度或中度(CTC1或2级)脓疱疹,在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒及皲裂；常见的不良反应为指甲异常，脱发；偶见过敏反应* ,包括血管性水肿和蓴麻疹，罕见大疱状况,包括中毒性表皮坏死松解症。 代谢和营养紊乱：十分常见厌食,轻度或中度(CTC 1或2级)。 全身性疾病及给药部位反应:十分常见虚弱，多为轻度(CTC 1级)，常见发热，常见结膜炎，眼睑炎和眼干* ,主要为轻度(CTC 1级)，偶见可逆的角膜糜烂,有时伴睫毛生长异常，角膜炎(0.12%)。 血管系统：常见出血,如鼻出血和血尿。 呼吸：常见间质性肺病(ILD)。常较严重(CTC3-4级) ,已有致死性病例的报道。 肾脏和泌尿系统：常见无症状的血肌酐实验室值升高、蛋白尿、膀胱炎；罕见出血性膀胱炎*。 **该事件可与本品的其它干燥反应(主要为皮肤干燥反应)伴随发生。 **在ISEL，INTEREST和IPASS研究的汇总分析中过敏反应的总的发生率为1.5%(36例患者)。36个患者中的14例被排除在报告的发生率之外，因为，这些报告在病因学上被证实不属于过敏反应，或者其过敏反应是由于其他药物引起。 ***包括肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例。 ****根据Ⅲ期临床研究尚无法计算出皮肤血管炎和出血性膀胱炎的发生率,因为在这些可能会观察到相关事件的临床研究中并无此类不良反应的报道，因此，这些事件的发生率是根据欧洲委员会指南(2009年9月)推算出来的——假定在单药治疗的临床研究中报告了3例此类不良事件。 间质性肺病 一项双盲的III期临床研究中(ISEL)，比较本品加最佳支持治疗(BSC)与安慰剂加BSC用于在既往接受过一个或两个化疗方案，且对最近的治疗无效或不耐受的局部晚期NSCLC患者(1692例患者)，间质性肺病型事件的发生率在总体人群中相似，两治疗组均为约1％。绝大多数报道的间质性肺病型事件均来自亚裔人群，接受本品或安慰剂治疗的亚裔人群患者中，间质性肺病的发生率相似，分别为约3％和4％。一例间质性肺病型事件导致死亡，为接受安慰剂治疗的患者。 在日本的上市后药物监测研究中(3350名患者)，报道的接受本品治疗的患者间质性肺病型事件的发生率为5.8％。 一项在日本的非小细胞肺癌患者中进行的流行病学病例对照研究中，12周随访时间内间质性肺病的累积发生率的原始数据(未根据患者特征的不均衡而调整)，接受本品的患者为4.0％，接受化疗的患者为2.1％；与接受化疗相比，接受本品治疗发生间质性肺病的校正比值比为3.2(95％的可信区间为1.9-5.4)。相对于化疗而言，使用本品发生间质性肺病的风险升高，这主要见于治疗的前四周(校正比值比为3.8,95％的可信区间为1.9-7.7)，此后的相对风险较低(校正比值比为2.5,95％的可信区间为1.1-5.8)。 在一项比较本品与卡铂/紫杉醇二联化疗用于一线治疗选择性的晚期NSCLC亚洲患者(1217例)的III期开放临床试验中(IPASS)，ILD型事件的发生率在吉非替尼治疗组为2.6%，卡铂/紫杉醇治疗组为1.4%。在该项临床研究的中国患者中，吉非替尼治疗组发生1例ILD型事件，为0.5%，卡铂/紫杉醇治疗组发生4例，为2.2%。

已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。

当考虑本品用于晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗时，推荐对所有患者的肿瘤组织进行EGFR突变检测。如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液(血浆)标本中获得的循环肿瘤DNA(ctDNA)。 只能使用经论证可用于测定肿瘤或ctDNA的EGFR突变状态的检测方法，检测方法须稳定、可靠并且灵敏，以避免出现假阴性或假阳性的测定结果。 间质性肺病 观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亡病例报告(见【不良反应】)。如果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。 一项在日本进行的流行病学病例对照研究中，对接受本品或化疗的3159名非小细胞肺癌患者进行为期12周的随访，确定了以下出现间质性肺病的高风险因素(不考虑患者接受的本品还是化疗)：吸烟，较差的体力状态(PS≥2)，在CT扫描上正常肺组织覆盖范围≤50%，距非小细胞肺癌诊断时间较短(<6个月)，原有间质性肺炎，年龄较大(≥55岁)，伴有心脏疾病。两治疗组中发展为ILD的患者，如具有以下危险因素则死亡率增加：吸烟、在CT扫描上正常肺组织减少≤50%、原有间质性肺炎、年龄较大(≥65岁)，病灶与胸膜粘连(≥50%)。 肝毒性 已观察到肝功能检查异常(包括丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，胆红素升高)(见【不良反应】),偶见有表现为肝炎。已有肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。 严重持续的腹泻 当患者出现重度或持续性腹泻、恶心、呕吐或厌食症状时，应告诫其即刻就医，因为这些症状均可能间接引起脱水。这些症状应按临床指证进行处理。 消化道穿孔 服用本品治疗的患者中已有消化道穿孔的报道，涉及的大多数患者本身包含其他已知的风险因素(如，同时服用类固醇药物、非甾体类抗炎药；消化道基础疾病、溃疡、年龄、吸烟史、穿孔部位的肠道转移肿瘤)。 眼部症状 出现任何提示角膜炎的症状或体征(如急性或加重的：眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼部疼痛和/或眼部发红)的患者应立即转诊至眼科专科医生处。 如确诊为溃疡性角膜炎，则应中断本品治疗；如果症状无缓解，或症状在再次服用易瑞沙时复发，则应考虑永久性终止本品治疗。 大疱性和脱皮性皮肤病 服用本品治疗的患者有报告发生大疱性病症，包括中毒性表皮坏死松懈症、Stevens-Johnson综合症和多形性红斑。接受吉非替尼治疗的2462例患者中，2(0.08%)例患者报告多形性红斑和大疱性皮炎。如果患者出现重度大疱性、发疱或脱皮病症，应中断或中止吉非替尼治疗。 其它 在本品的临床试验中有脑血管事件的报告，但与本品的关系未确定。 在一项对儿科患者进行本品和放疗治疗的I/II期临床研究中，45名入选患者(这些患者为新诊断出脑干神经胶质瘤或未完全切除的幕上恶性神经胶质瘤)中，发生4例(1例死亡)中枢神经系统出血。 在一项单用本品治疗的临床研究中，一位患有室管膜瘤的儿童也出现了中枢神经系统出血。没有证据证明接受本品治疗的成年NSCLC患者的脑出血风险增高。 对驾驶及操纵机器能力的影响 在本品治疗期间，可出现虚弱的症状，出现这些症状的患者在驾驶或操纵机器时应给予提醒。 与其它药物的相互作用 诱导CYP3A4活性增加的物质可以增加本品的代谢，降低本品的血浆浓度。因此当本品与CYP3A4诱导物(如，苯妥英、卡马西平、利福平、巴比妥类或圣约翰草)联合使用时，可能降低本品疗效(见【药物相互作用】)。 已报道在服用华法林的一些患者中出现INR(InternationalNormalisedRatio,国际标准化比率)升高及/或出血事件(见【不良反应】)。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。 能显著而持续升高胃pH的药物，可能降低吉非替尼的平均血浆浓度从而可能降低吉非替尼疗效(见【药物相互作用】)。 在II期临床研究中，将本品与长春瑞滨同时使用，显示本品可能会加剧长春瑞滨引起的中性粒细胞减少的作用。 其它 在本品的临床试验中有脑血管事件的报告，但与本品的关系未确定。 在一项对儿科患者进行本品和放疗治疗的I/II期临床研究中，45名入选患者(这些患者为新诊断出脑干神经胶质瘤或未完全切除的幕上恶性神经胶质瘤)中，发生4例(1例死亡)中枢神经系统出血。在一项单用本品治疗的临床研究中，一位患有室管膜瘤的儿童也出现了中枢神经系统出血。没有证据证明接受本品治疗的成年NSCLC患者的脑出血风险增高。 对驾驶及操纵机器能力的影响 在本品治疗期间，可出现虚弱的症状，出现这些症状的患者在驾驶或操纵机器时应给予提醒。

对于服用过量本品还没有专门的治疗方法，现在尚不知过量服用可能的症状。在I期临床试验中，少量患者服用到每天1000mg的剂量，观察到一些不良反应的发生频率增加和严重程度升高，主要是腹泻和皮疹。对于药物过量引起的不良反应应给予对症处理，特别是严重腹泻应给予适当的治疗。

目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。 见用法用量。 妊娠期使用 目前尚无本品用于妊娠期女性的资料。在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸型，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型。在接受本品治疗期间，要劝告育龄女性避免妊娠。 哺乳期使用 在接受本品治疗期间，应建议哺乳母亲停止母乳喂养。 目前尚无本品用于哺乳期女性的资料。尚不知吉非替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳，但当给予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼（按体表面积计为临床用药剂量的0.2倍），吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。 在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼20mg/kg/天（按体表面积计为临床用药剂量的0.7倍）的剂量，可减少幼鼠的存活率。

D级：

对人肝微粒体进行的体外试验证实，吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系统的CYP3A4代谢。所以吉非替尼可能会与诱导，抑制或为同一肝酶代谢的药物发生相互作用。动物研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用，体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。 以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义的药物相互作用的药物或药物类别： 影响吉非替尼的药物 已证明的相互作用 抑制CYP3A4的药物 在健康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑（一种CYP3A4抑制剂）合用，吉非替尼的平均AUC升高80%。由于药物不良反应与剂量及暴露量相关，该升高可能有临床意义。虽然未进行与其他CYP3A4抑制剂相互作用的研究，但这一类药物如酮康唑，克霉唑，Ritonovir同样可能抑制吉非替尼的代谢。 升高胃pH值的药物 在健康志愿者中进行临床研究，表明与能明显持续升高胃pH至≥5的药物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47%，这可能降低吉非替尼疗效。 利福平 在健康志愿者中将吉非替尼与利福平（已知的强CYP3A4诱导剂）同时给药，吉非替尼的平均AUC比单服时降低83%。 理论上可能有相互作用的药物 其他CYP3A4诱导剂 诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与CYP3A4诱导剂（如苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草）合用可降低疗效。 吉非替尼对其他药物的作用 已证明的相互作用 通过CYP2D6代谢的药物 在一项临床试验中，吉非替尼与美托洛尔(一种CYP2D6酶底物)合用，使美托洛尔的暴露量升高35%，这被认为不具有临床相关性。吉非替尼与其他由CYP2D6代谢的药物同服，可能会升高后者的血药浓度。 理论上可能有相互作用的药物 华法林 虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究，在一些服用华法林的患者中报告了INR增高和/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或INR的改（见注意事项）。 长春瑞滨 在II期临床研究中，将本品与长春瑞滨同时服用，显示本品可能会加剧长春瑞滨引起的中性白细胞减少作用。

Kagamiishi Plant,Nipro Pharma Corporation

86901359000553,86979096002161,86979096001768

表皮生长因子受体(EGFR)在正常细胞和肿瘤细胞均有表达，在细胞的生长分化过程中起重要的作用。非小细胞肺癌细胞中的 EGFR 突`变(外显子 19 缺失和外显子 21L858R 突变)可促进肿瘤细胞生长，抑制细胞凋亡，增加血管生成因子的产生，以及促进肿瘤转移。 吉非替尼是野生型和某些突变型 EGFR 的可逆性抑制剂，可抑制 EGFR 受体酪氨酸的自体磷酸化，从而进一步抑制下游信号传导，阻止 EGFR 依赖的细胞增殖。 吉非替尼对突变型 EGFR(外显子 19 缺失和外显子 21L858R 突变)的亲和力大于对野生型 EGFR 的亲和力。吉非替尼在临床相关浓度下也可抑制 IGF 和 PDGF 介导的信号传导；尚不明确吉非替尼对其他酪氨酸激酶的抑制作用。 大多数敏感性 EGFR 激酶突变的非小细胞肺癌最终会对吉非替尼治疗产生耐药性。耐药机制可能包括：EGFRT790M 突变，旁路信号传导(例如 HER2 和 MET 基因扩增和 PIK3CA 突变)。在约 60％的病例中，耐药性与 T790M 突变相关。也有 5-10％的病例报告表型转换为小细胞肺癌。

遗传毒性： 吉非替尼体外试验(细菌、小鼠淋巴瘤和人淋巴细胞)和大鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性： 在一项专门的大鼠`生育力试验中，当吉非替尼的剂量 ≥ 120 mg/2(按体表面积剂量计，与临床用药剂量相当)时，可见发情紊乱发生率升高、黄体数减少以及每窝活胎数和子宫着床数减少。 在大鼠妊娠及分娩期间经口给予吉非替尼 20 mg/kg/日(按体表面积剂量计，为临床用药剂量的 0.7 倍)，幼鼠存活率降低。 在动物生殖毒性试验中，从器官形成期到离乳经口给予低于临床用药剂量的吉非替尼可引起胚胎毒性和新生动物死亡。 妊娠大鼠从器官形成期到离乳给予吉非替尼 5 mg/kg，存活新生鼠减少；剂量为 20 mg/kg(按体表面积剂量计，与临床剂量大致相当)时毒性更为严重，幼仔出生后死亡的比例增加。兔给予吉非替尼 20 mg/kg/日(240 mg/²,按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的 2 倍)胎仔体重降低。 大鼠单次经口给予吉非替尼 5 mg/kg(按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的 0.2 倍)，吉非替尼可透过胎盘；吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。 致癌性： 在两年的小鼠致癌性试验中，当吉非替尼的剂量为 270 mg/²/日(自第 22 周开始由 375 mg/v/日减低至此剂量，按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的 2 倍)时，雌性动物可见肝细胞腺瘤。 在两年的大鼠致癌性试验中，当吉非替尼的剂量为 60 mg/²/日(按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的 0.4 倍)时，雌性动物可见肝细胞腺瘤和肠系膜淋巴结血管瘤/血管肉瘤。尚不了解这些发现的临床相关性。

IFUM研究: 一项多中心、单组、开放性临床研究证实IRESSA作为一线治疗药物对报告EGFR外显子19缺失或L858R置换突变的转移性NSCLC患者的有效性和安全性。共106例未接受过治疗的转移性EGFR突变阳性NSCLC患者接受250mgIRESSA给药，每日一次，直至出现疾病进展或不耐受毒性。主要疗效结果指标为盲态独立中心审核委员会(BICR)和研究者按RECISTv1.1标准评价的客观缓解率(ORR)。试验还包括其他结果测量指标缓解持续时间(DOR)。根据临床试验分析预期测定结果，合格患者需具有EGFR外显子19缺失或L858R、L861Q、或G719X置换突变，且肿瘤标本无T790M或S768I突变或外显子20插入。采用therascreen?EGFRRGQPCR试剂盒对87例患者的肿瘤样本进行回顾性检测。 研究人群特征包括：中位年龄65岁，年龄为75岁或以上(25%)，年龄小于65岁(49%)，白人(100%)，女性(71%)，从不吸烟者(64%)，WHOPS0(45%)，WHOPS1(48%)，WHOPS2(7%)和组织学腺癌(97%)。60例患者报告外显子19缺失(65%)，29例患者报告L858R置换突变(31%)，2例患者各报告肿瘤标本出现L861Q或G719X置换突变。 中位疗程为8.0个月，有效性结果总结如下。 根据RECISTv1.1判断 报告EGFR外显子19缺失和外显子21L858R置换突变的患者的缓解率相似。在肿瘤标本出现G719X置换突变的患者中观察到2例部分缓解，最小缓解持续时间分别为2.8个月和5.6个月。在2例肿瘤标本出现L861Q置换突变的患者中，1例患者还达到部分缓解，最小缓解持续时间为2.8个月。 循环肿瘤DNA(ctDNA) 在IFUM试验中，采用TherascreenEGFRRGQPCR试剂盒(Qiagen)，对来源于血浆的ctDNA和肿瘤组织样本进行了突变状态评估。1060例经筛查的患者中，有652例患者的ctDNA和肿瘤组织样本均可评估。肿瘤组织和ctDNA均突变阳性患者的客观缓解率(ORR)为77％(95％CI：66％?86％)，而仅为肿瘤组织突变阳性的患者ORR为60％(95％CI：44％，74％)。 表3对所有经筛查肿瘤组织和ctDNA样本均可评估的患者基线突变状态的汇总 这些数据与IPASS(Goto2012)试验预先计划的探索性日本亚组分析的结果一致。在IPASS研究中采用EGFR突变检测试剂盒(DxS)(N=86)，使用来源于血清而非血浆的ctDNA，进行EGFR基因突变分析。该项研究中，敏感性为43.1％，特异性为100％。 INFORM研究: 一项在中国27个中心进行的，在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中应用吉非替尼维持治疗的随机、安慰剂对照、平行组临床研究。该研究探讨了吉非替尼对比安慰剂在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者一线标准含铂方案化疗后维持治疗中的疗效、安全性和耐受性。患者(≥18岁，IIIB-IV期NSCLC，PS评分0-2)完成4周期一线含铂双药化疗后无进展或不可耐受毒副作用，按1：1比例随机分入吉非替尼组(250mg/日)或安慰剂组。主要研究终点是无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存(OS)，客观缓解率(ORR)，疾病控制率(DCR)，症状改善率及耐受性。 共296名患者(n=148吉非替尼组，n=148安慰剂组)参与随机分组(入组时间为2008年9月26日-2009年8月10日)，两组人群的人口学和疾病特征相匹配(见表4)。PFS数据截止至2011年1月24日，患者中91%疾病进展，58%死亡。 吉非替尼组最常见不良反应(所有级别)包括：皮疹(49.7%)、腹泻(25.2%)及ALT升高(21.1%)，其程度多为轻/中度。两组严重不良反应发生率(%)6.8vs3.4。 共79例患者(27%)进行了肿瘤组织EGFR突变检测，其基线特征与ITT人群相似，EGFR突变阳性患者共30例(38.0%)，两组EGFR敏感突变型/野生型(例)分别为15/25vs15/24。两组EGFR突变阳性患者中位PFS(月)16.6vs2.8，HR=0.17(95%CI0.07-0.42)；EGFR野生型患者中位PFS(月)2.7vs1.5，HR=0.86(95%CI0.48-1.51)。 IPASS研究: 一项在亚洲，包括中国大陆，中国香港，印度尼西亚，日本，马来西亚，菲律宾，新加坡，中国台湾，泰国9个国家和地区，87个中心进行的III期临床试验中入组了1217例晚期(IIIB或IV期)NSCLC患者，这些患者需符合如下条件：肿瘤组织学类型为腺癌，既往轻度吸烟(停止吸烟>15年，吸烟<10包/年)或从未吸烟，且既往没有接受过化疗。试验证明吉非替尼在无进展生存期(PFS)的指标上优于卡铂(AUC5.0或6.0)/紫杉醇(200mg/m2)。这一结果随时间而改变，开始的时候显示卡铂/紫杉醇组更有益，随后显示吉非替尼组更有益，造成PFS结果不同的潜在原因是EGFR突变状态。EGFR突变状态是吉非替尼和卡铂/紫杉醇相比的疗效的强有力的预测性生物标志物。 吉非替尼组的客观缓解率(ORR，采用RECIST评估(完全缓解[CR]+部分缓解[PR])，以下同)比卡铂/紫杉醇组更优。与卡铂/紫杉醇组相比，明显有更多的接受吉非替尼治疗的患者获得了有临床意义的生活质量的提高。 对生物标志物数据进行了预先计划的探索性分析。共有437例患者具有可评价的EGFR突变分析数据。在EGFR突变阳性的患者中，吉非替尼组的PFS显著长于卡铂/紫杉醇组，而在EGFR突变阴性的患者中，卡铂/紫杉醇组的PFS显著长于吉非替尼组。 使用DxSEGFR29突变检测试剂盒检测，如果使用突变阻断扩增系统(ARMS)方法，检测到29个EGFR突变中至少一个突变时，患者即被视为EGFR突变阳性(M+)。如果标本分析成功，但在29个EGFR突变中，没有检出任何一个EGFR突变，则认为患者突变阴性(M-)。EGFR突变状态不明的亚组人群，其PFS结果(吉非替尼组的风险比：0.68；95%置信区间：0.58~0.81；P<0.0001)与总人群相似。 在EGFR突变阳性的患者中，吉非替尼组的ORR优于卡铂/紫杉醇组。在EGFR突变阴性的患者中卡铂/紫杉醇组的ORR优于吉非替尼组。IPASS临床研究中，吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组相比较的疗效结果见表6。 a数据代表吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组相比‘%’是客观缓解率(完全缓解或部分缓解)HR或OR是采用95%的可信区间 b早期分析数据，总生存数据仍在随访进行中 c中位时间. NR总生存数据仍在随访中 HR风险比(风险比<1表示有利于吉非替尼) OR比值比(比值比>1表示有利于吉非替尼) 在EGFR突变阳性的患者中，与卡铂/紫杉醇组相比，明显有更多吉非替尼治疗的患者获得生活质量和肺部症状的改善。在EGFR突变阴性的患者中，与吉非替尼组相比，明显有更多接受卡铂/紫杉醇组的患者获得生活质量和肺癌症状的改善。IPASS临床研究中，吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组生活质量相比较的数据见表7。 a数据代表吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组相比 N随机入组的人数 HR风险比(风险比<1表示有利于吉非替尼) OR比值比(比值比>1表示有利于吉非替尼) FACT-L癌症治疗功能评估-肺癌量表 TOI试验结果指数 LCS肺癌亚量表 在该研究中，中国患者提供肿瘤标本供检测的比例与总体人群相比较低。共有87例中国患者具有可评价的EGFR突变分析数据[EGFR突变阳性为39例，阴性为48例]。在EGFR突变阳性的患者中，无进展生存的风险比有利于吉非替尼(HR=0.648,95%CI:0.264,1.591)，在EGFR突变阴性的患者中，无进展生存的风险比有利于卡铂/紫杉醇(HR=3.552,95%CI:1.724,7.318)。 对患者总生存期的分析结果表明，在总体研究人群中，吉非替尼治疗组的总生存期与卡铂/紫杉醇组相比无显著的统计学差异(风险比：0.901，95%置信区间：0.793~1.023；P=0.1087)。中位总生存期：吉非替尼治疗组为18.8个月，卡铂/紫杉醇治疗组为17.4个月。 根据EGFR突变状态，对亚组患者的总生存期进行分析，结果表明，吉非替尼治疗组与卡铂/紫杉醇治疗组相比，无论EGFR突变阳性(风险比：1.002；95%置信区间：0.756~1.328；中位总生存期分别为21.6个月和21.9个月)还是EGFR突变阴性(风险比：1.181；95%置信区间：0.857~1.628;中位总生存期分别为11.2个月和12.7个月)的患者，其总生存期并无显著差异；突变状态不明的亚组患者其总生存期结果与总体人群一致(风险比：0.818；95%置信区间：0.696~0.962；中位总生存期分别为：18.9个月和17.2个月)。 在IPASS试验中，对于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的且之前未接受任何治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者而言，使用吉非替尼治疗与卡铂/紫杉醇治疗相比，前者能延长患者的无进展生存期、获得更高的总缓解率、更好的生活质量和更高的症状缓解率；但两者在总生存期上并无显著差异。 INTEREST研究: 在一项纳入24个国家和地区，149个中心进行的III期临床试验，共入组了1466例既往接受过以铂类为基础的化疗，并适合进行进一步化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者。(803例患者[55%]来自欧洲,308例[21%]来自亚洲,223例[15%]来自北美洲,以及132例[9%]来自美洲的南部和中部)。患者的中位年龄为61岁(范围从20岁到84岁)，34.9%的患者为女性，74.4%为高加索人种，22.0%为亚裔人种。曾经接受过一个，两个和三个化疗方案的患者分别为1229例，235例和2例；所有患者都接受过铂类化疗，其中271例患者曾接受过紫杉醇治疗。 该试验证实吉非替尼治疗的总体生存期不劣于多西他赛(75mg/m2)。吉非替尼组的无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)也与多西他赛组相似。与多西他赛组相比，更多接受吉非替尼治疗的患者获得了有临床意义的生活质量的改善。两治疗组出现肺癌症状的改善的比例相似。INTEREST临床研究结果见表9。 a数据代表吉非替尼组与多西他赛组相比 b可信区间完全在非劣效性界值1.154之下 N随机入组的人数 HR风险比(风险比<1表示有利于吉非替尼) OR比值比(比值比>1表示有利于吉非替尼) FACT-L癌症治疗功能评估-肺癌量表 TOI试验结果指数 LCS肺癌亚量表 预设的主要协变量分析纳入了174例EGFR基因高拷贝数的患者的生存期，其结果显示吉非替尼组并未优于多西他赛。两治疗组高EGFR基因拷贝数的患者的生存结果相似(HR1.087,95%CI0.782~1.510,p=0.6199,中位值8.4比7.5个月)。 对生物标志物数据进行了预先计划的探索性分析。共有297例患者具有可评价的EGFR突变分析数据[EGFR突变阳性为44例，阴性为253例]。在EGFR突变阳性的患者中，总生存的风险比为0.832(95%CI：0.414-1.670)，在EGFR突变阴性的患者中，总生存的风险比为1.015(95%CI：0.776-1.327)。 INTEREST研究中国亚组结果 在INTEREST临床研究中，入组了222例中国患者，(为总研究人数的15%)。中国患者的总生存结果与研究的总体结果保持一致(不同国家之间的交互检验P=0.7831)。INTEREST研究中，中国亚组的疗效及生活质量结果见表10。 a数据代表吉非替尼组与多西他赛组相比 N随机入组的人数 HR风险比(风险比<1表示有利于吉非替尼) OR比值比(比值比>1表示有利于吉非替尼) FACT-L癌症治疗功能评估-肺癌量表 TOI试验结果指数 LCS肺癌亚量表 在该研究中共有37例中国患者的EGFR突变状态已知：EGFR突变阳性为14例，阴性为23例。由于EGFR突变状态已知的中国患者人数较少，因此没有对疗效变量进行探索性分析。 ISEL研究: 在一项包括欧洲，亚洲，中部和南部美洲，澳大利亚及加拿大等28个国家，210个中心进行的III期双盲研究中，入组1692例既往接受过1次或2次化疗方案，且最近一次化疗耐药或不耐受的晚期非小细胞肺癌患者，比较接受吉非替尼加最佳支持治疗(BSC)或接受安慰剂加最佳支持治疗。患者的中位年龄为61岁(范围从28岁到90岁)，其中32.7%的患者为女性，75.3%的患者为高加索人种，20.2%的患者为亚裔人种。未接受过化疗，曾接受过一个，两个和三个及以上化疗方案的患者分别为2例，823例，847例和20例；接受过铂类化疗的患者有1623例，其中462例患者曾接受过多西他赛治疗。 结果，吉非替尼未能达到有统计学意义的延长总体人群的生存期(HR0.89,CI0.77~1.02,p=0.09,吉非替尼组中位生存期为5.6月，安慰剂组为5.1个月)，或有统计学意义的延长腺癌患者的生存期(HR0.84,CI0.68~1.03,p=0.09,吉非替尼组和安慰剂组的中位值分别为6.3比5.4个月)。预先设定的亚组分析显示，在亚裔人群中，接受吉非替尼治疗组比安慰剂组的生存期延长，有统计学意义(HR=0.66,CI0.48~0.91,p=0.01,中位值9.5比5.5个月)，非吸烟的患者接受吉非替尼治疗的生存期也比安慰剂组显著延长(HR=0.67,CI0.49~0.92,p=0.01,中位值8.9比6.1个月)。 探索性分析EGFR基因拷贝数的数据显示，与安慰剂相比，吉非替尼对生存期的治疗作用在EGFR基因高拷贝的患者高于EGFR基因低拷贝的患者(交互作用的p值=0.0448)。在EGFR基因高拷贝的患者中，吉非替尼比安慰剂的风险比(HR)为0.61(N=114;95%CI0.36~1.04,p=0.067)，在EGFR基因低拷贝的患者，其风险比为1.16(N=256;95%CI0.81~1.64,p=0.42)。对没有检测EGFR基因拷贝数的患者，正如预期的情况一样，HR与总体人群相似(N=1322,HR=0.85,CI0.73~0.99,p=0.032)。 在中国进行的注册临床研究： 在中国的5个研究中心进行了临床研究，以评估吉非替尼片250mg/日在既往接受过化学治疗的晚期非小细胞肺癌患者中的客观缓解率。 共有159名受试者至少服用了一次吉非替尼片250mg，受试者的人口学和疾病特征情况见表11。其中在入选前曾接受过1个化疗方案治疗的受试者有75名(47.2％)，2个及3个以上(含3个)化疗方案治疗的受试者分别为50名(31.4％)和34名(21.4％).对于159名受试者(意向性治疗人群集)进行了有效性分析。 安全性 吉非替尼的总体耐受性良好。大部分不良事件为轻度，无需处理。超过10％的受试者报告的不良事件为皮疹(44.0％)、皮肤瘙痒(15.7％)和腹泻(11.3％)。所出现的不良事件严重程度及发生频率与在其他临床研究中观察到的相一致。

静脉给药后，吉非替尼迅速清除，分布广泛，平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时。吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积，经7-10剂给药后达到稳态。达到稳态后，24小时间隔用药，血浆药物浓度最高和最低值之比一般维持在2-3倍范围之间。 吸收 本品口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3到7小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。 分布 在稳态时吉非替尼的平均分布容积为1400L，表明其在组织内分布广泛。血浆蛋白结合率约为90%。吉非替尼与血清白蛋白及α1—酸性糖蛋白结合。 代谢 体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶主要是CYP3A4。 体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6（见药物相互作用）。 在动物研究中吉非替尼未显示酶诱导作用，在体外对其他的细胞色素P450酶也没有明显的抑制作用。 吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N—丙基吗啉基团的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基基团类的氧化脱氟作用。在粪便中已有5种代谢物被完全鉴别，其主要代谢物是O-去甲基吉非替尼，尽管它只占剂量的14％。 在人血浆中有8种代谢物被完全鉴别，主要代谢物是O-去甲基吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，对小鼠肿瘤细胞生长没有抑制作用。因此被认为对吉非替尼的临床活性不太可能有作用。 体外研究表明，CYP2D6参与O-去甲基吉非替尼的产生。CYP2D6在吉非替尼代谢清除过程中的作用已在以CYP2D6状态分型的健康志愿者的临床研究中被评价。在慢代谢者中未产生可测量水平的O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的范围在快慢代谢人群中均非常大且重叠，但吉非替尼在慢代谢人群的平均暴露量比快代谢人群高2倍。由于不良反应与剂量和暴露相关，因此在缺乏活性CYP2D6的个体所达到的高平均暴露可能具有临床相关性。 消除 吉非替尼总的血浆清除率约为500mL/min。主要通过粪便排泄，少于4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。 特殊人群 人群动力学 在癌症患者进行的以人群为基础的数据分析中，未发现预期的稳态血药谷浓度与患者年龄、体重、性别、种族或肌酐清除率之间有任何关系。 肝功能损害 在一项I期的开放性研究中，在肝硬化(根据Child-Pugh分级)引起的轻，中或重度肝功能损害的患者中单剂使用250mg吉非替尼后，相比于健康对照组，所有各组的暴露水平均有升高。在中及重度肝功能损害的患者中，吉非替尼的暴露水平平均升高3.1倍。这些患者均未患癌症，但均为肝硬化患者，有些患有肝炎。由于不良反应与吉非替尼的剂量和暴露相关，故这一暴露水平的升高可能具有临床相关性。 在一项有41名实体瘤患者（他们中肝功能为正常的有14名，中度肝功能损害的有13名，由于肝转移出现重度肝功能损害的有4名）参加的临床研究中对吉非替尼进行了药代动力学评价。研究表明，日服250mg 本品28天后，达到稳态的时间，总血浆清除率及稳态值（Cmaxss， AUC24ss）在肝功能正常组和中度肝功能损害组之间是相似的。四名由于肝转移出现重度肝功能损害的患者其稳态值与肝功能正常组也相似。

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L01XE02 - 吉非替尼

国药准字J20180014,H20181042,H20171297