弗隆说明书

Letrozole Tablets

来曲唑

化学名称：4，4'[（1H-1，2，4-三唑-1-基）-亚甲基]-双-苄腈 分子式：C₁₇H₁₁N₅ 分子量：285.3

本品为薄膜包衣片，除去包衣以后显白色。

1.对绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗，此类患者雌激素或孕激素受体阳性或受体状态不明。 2.对已经接受他莫昔芬辅助治疗5年的、绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗，此类患者雌激素或孕激素受体阳性或受体状态不明。 3.治疗绝经后、雌激素受体阳性孕激素受体阳性或受体状态不明的晚期乳腺癌患者，这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。

本品的推荐剂量为2.5mg，每日一次。 以本品作为辅助治疗时，应服用5年或直到病情复发（以先发生为准）。在来曲唑对比他莫昔芬作为辅助治疗的大型关键研究中发现，这两种药物序贯给药与来曲唑持续用药5年相比，疗效或安全性方面并无优势。 对于已经接受他莫昔芬辅助治疗5年的患者，应连续服用本品直到病情复发。对于转移性疾病患者，本品的治疗应持续到证实肿瘤出现进展时为止。 本品应口服，饭前饭后皆可，因为食物对其吸收程度没有影响。 如果漏服，患者记起时应立即补服。但是如果已经几乎到了下一次服药时间，则应跳过这次漏服的剂量，按规则的服药时间表服药。剂量不得加倍，因为在日剂量超过2.5mg推荐剂量时，观察到全身暴露超过剂量比例（参见【药代动力学】）。 特殊人群 肝功能受损 对于轻到中度肝功能受损（Child-Pugh评分A或B）的患者，无需调整剂量。重度肝功能受损（Child-Pugh评分C）患者的数据不充分，但这些患者如需使用，应在密切监测下用药（参见【注意事项】及【药代动力学】）。 肾功能受损 对于肾功能受损但肌酐清除率CLcr≥10ml/min的患者，无需调整剂量。肾功能受损且CLcr<10ml/min的患者的数据不充分（参见【注意事项】及【药代动力学】）。

安全性特征总结 本品在所有接受一线治疗和二线治疗的晚期乳腺癌患者中，以及接受辅助治疗和接受他莫昔芬标准辅助治疗后接受后续强化辅助治疗的早期乳腺癌患者中均显示良好的安全性。约81%接受辅助治疗的患者（本品和他莫昔芬对照组），87-88%序贯治疗组患者，中位治疗持续时间60个月；80%接受后续强化辅助治疗的患者（本品和安慰剂对照组，中位治疗持续时间60个月）和三分之一接受本品治疗的晚期转移以及新辅助治疗患者均发生不良反应。临床研究中观察到的不良反应为轻度到中度，并且许多不良反应与雌激素剥夺相关。 临床试验中最常见的不良反应为潮热，关节痛、恶心和疲劳。很多不良反应是因为雌激素剥夺所致的正常药理作用（如，潮热、脱发和阴道出血）。表1列出的不良反应来源于临床研究和上市后报告。 表1列表总结了临床试验中和上市后报告中使用本品的不良反应 不良反应按照发生的频率分类，首先是最常发生的，使用以下习惯表达：很常见：≥10%；常见：≥1%，<10%；不常见：≥0.1%，<1%；少见：≥0.01%，<0.1%；罕见：<0.01%；未知（根据已获得的数据无法估计）。 很常见的不良反应：热潮红、关节痛。常见不良反应：食欲下降、食欲增加、高胆固醇血症、抑郁、头痛、头晕、恶心，呕吐，消化不良，便秘、腹泻、脱发、多汗、红斑、肌痛、骨痛、骨质疏松、骨折、疲劳、外周水肿、体重增加、体重减轻。不常见：肿块疼痛、白细胞减少、全身水肿、焦虑、嗜睡，失眠、记忆缺陷、感觉减退、味觉障碍、脑血管意外、白内障，眼部刺激，视力模糊、心悸，心动过速、血栓性静脉炎、高血压、缺血性心脏病、呼吸困难，咳嗽、腹痛，口腔炎，口干、肝酶升高、搔痒症、皮肤干燥、风疹、关节炎、尿频、阴道流血，阴道异常分泌，阴道干燥，乳腺疼痛、发热、粘膜干燥、口渴；罕见：肝炎、血管性水肿、过敏性反应、中毒性表皮坏死松解症、多形性红斑；少见：肺栓塞、动脉血栓、脑血管梗塞。 选择的药物不良反应的描述 心脏不良反应 在作为辅助治疗时，本品和他莫昔芬（中位治疗持续时间5年）还分别报告了以下不良事件：需要手术治疗的心绞痛（1.0%对比1.0%）；心衰（1.1%对比0.6%）；高血压（5.6%对比5.7%）；脑血管意外/短暂性脑缺血发作（2.1%对比1.9%）。 在作为后续强化辅助治疗时，本品（中位治疗持续时间5年）和安慰剂（中位治疗持续时间3年）分别报告：需要手术治疗的心绞痛（0.8%对比0.6%）；新发或恶化的心绞痛（1.4%对比1.0%）；心肌梗塞（1.0%对比0.7%）；血栓栓塞事件*（0.9%对比0.3%）；卒中/短暂性脑缺血发作*（1.5%对比0.8%）。 标有星号（*）的事件在两组之间的对比差异具有统计学显著性。 骨骼不良反应 在作为后续强化辅助治疗时，本品治疗患者中出现骨折或骨质疏松症的患者比例（骨折10.4%，骨质疏松症12.2%）显著高于安慰剂组（分别为5.8%和6.4%）。来曲唑的中位治疗持续时间为5年，而安慰剂为3年。

对活性药物和/或任意一种赋形剂过敏的患者。 绝经前内分泌状态；妊娠期、哺乳期妇女（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】及【药理毒理】）。

1.运动员慎用 2.月经状态 对于绝经状态不明的患者，在治疗之前须检查患者的LH、FSH和/或雌二醇水平从而确定其绝经状态。只有确认绝经后内分泌状态的女性才能接受本品治疗。 3.生育力 来曲唑的药理学作用是通过抑制芳香酶来降低雌激素的产生。在绝经前的女性中，抑制雌激素合成会导致促性腺激素（LH、FSH）水平升高。FSH升高会刺激卵泡生长，从而导致排卵。 4.药物相互作用 应避免本品与他莫昔芬、其它抗雌激素药物或含雌激素的药物同时使用，因为这些药物会抵消本品的药理作用。这一相互作用的机制尚不清楚（参见【药物相互作用】）。 5.骨骼影响 使用本品时，有骨质疏松症和/或骨折的报告。因此，建议在治疗期间监测全身骨骼健康（参见【不良反应】和【药理毒理】）。 6.肾功能受损 没有在肌酐清除率<10mL/分的女性中使用过来曲唑，在这些患者中应谨慎权衡本品治疗可能的益处及潜在的危险性。 7.肝功能受损 重度肝功能受损（Child-Pugh评分C）的患者中，其全身药物浓度和药物的终末半衰期接近健康志愿者的2倍，因此应对这些患者严密观察（参见【药代动力学】）。 8.对驾驶和操作机器能力的影响 在应用本品过程中可观察到用药相关的疲乏和头晕，偶见观察到嗜睡，因此应提醒患者当驾驶车辆或操作机器时应注意。

曾有来曲唑过量的个案报道。目前尚不知道有特殊治疗，治疗应为全身性和支持性的。

来曲唑不能应用于儿童或青少年。老年患者无须调整剂量。有生育可能的女性和男性 避孕 对于有妊娠可能的女性，包括围绝经期或者绝经不久的女性，医师应告知这些患者充分避孕的必要性，直到患者完全达到绝经后状态。 应告知有生育可能的女性，人体数据和动物研究已显示本品对发育中的胎儿有害。有生育可能并有性行为的女性应在使用本品治疗期间以及停止使用本品治疗后持续20天（5 x T½）采取有效的避孕措施（妊娠率低于1%的方法）。 不孕 大鼠的生育力研究显示，来曲唑在相对于人的剂量时对雄性和雌性生育力有不良作用。哺乳期大鼠暴露于低达0.003 mg/kg/天的来曲唑时与雄性后代的生育力受损有关。对雌性后代的生育力无影响。 在幼鼠研究中，在所有剂量（最低剂量为0.003 mg/kg/天）下生育力下降均伴有脑垂体肥大和睾丸改变，包括输精管上皮退行性变和雌性大鼠生殖道萎缩。除雌性大鼠骨骼大小以及睾丸的形态学改变之外，其余所有影响至少是部分可逆的。根据动物研究，本品可能损害有生育可能的男性的生育力。 妊娠 风险总结 本品禁用于妊娠期女性（参见【禁忌】）。 妊娠期女性使用本品可能引起胎儿损害。如果妊娠期间使用本品或如果患者在使用本品时发生妊娠，则患者应获悉对胎儿的可能风险。 尚未对使用本品的妊娠期女性开展临床试验。但是上市后有在妊娠期间曾服用本品的母亲发生自然流产和婴儿先天畸形的报告（参见【注意事项】）。大鼠中的生殖毒性研究证实本品诱发了胚胎毒性和胎儿毒性以及致畸性。在大鼠和家兔中，使用本品剂量远小于以mg/m2计的最大推荐人体剂量（MHRD）造成了不良妊娠结果，包括先天畸形。观察到的作用包括植入后的怀孕损失和再吸收增加，活胎更少，以及影响肾脏和骨骼系统的胎儿畸形。 已有个案报道，妊娠期女性在超说明书适应症使用本品（不孕治疗、排卵诱导）后导致婴儿出生缺陷（阴唇融合、性器官不明）。 动物研究数据 在胚胎-胎崽发育研究中，怀孕大鼠在器官形成期间经口接受本品0.03 mg/kg/天。大鼠生殖研究显示，器官形成期间来曲唑剂量＞0.003 mg/kg时发生胚胎毒性和胎崽毒性，该剂量等于或大于MHRD的1/100（以mg/m2计）。在剂量≥ 0.003 mg/kg时观察到的胚胎和胎崽毒性作用包括子宫内死亡、再吸收增加、植入后损失增加、活胎数量减少以及包括肾乳头缩短、输尿管扩张、水肿和骨骼变异的胎崽畸形。相当于MHRD的1/10（以mg/m2计）的0.03 mg/kg的来曲唑剂量能够产生畸形并导致胎崽圆顶头和颈部/中心椎骨融合。 在胚胎-胎崽发育研究中的怀孕家兔中，经口给药剂量＞0.006 mg/kg/天的来曲唑与胚胎毒性和胎崽毒性的体征有关，症状表现为再吸收增加、植入后损失增加和活胎数量减少。没有致畸性证据。风险总结 本品禁用于哺乳期女性（参见【禁忌】）。 来曲唑是否能够分泌入人乳汁中尚不清楚。目前没有本品对母乳喂养的婴儿或对泌乳影响的相关数据。由于许多药物能够分泌到人乳汁中，并且本品存在导致母乳喂养婴儿不良反应的可能性，因此应告知哺乳期女性在哺乳期服药对孩子的潜在风险。应将哺乳对发育和健康的益处与母亲对本品的临床需求以及本品或潜在母体环境对母乳喂养孩子产生的任何潜在不良作用一起综合考虑。 动物研究数据 大鼠暴露于0.003 mg/kg/天的来曲唑与雄性后代的生殖性能受损有关。对雌性后代的生殖性能无影响。

D级：

来曲唑主要通过肝脏代谢,由细胞色素P450酶CYP3A4和CYP2A6介导曲唑的代谢清除。因此,影响CYP3A4和CYP2A6的药物会影响来曲唑的全身消除。来曲唑与其代谢酶CYP3A4的亲和力较低,因为该酶在一般临床情况下来曲唑稳态血浆浓度的150倍以上时尚无法达到饱和。 可能会提高来曲唑血清浓度的药物 CYP3A4和CYP2A6抑制剂的作用会减少来曲唑的代谢,从而增加来曲唑的血浆浓度,合并给药这些酶的强抑制剂(CYP3A4强抑制剂:包括但不限于酮康唑,伊曲康唑,伏立康唑,利托那韦,克拉霉素和泰利霉素;CYP2A6(例如甲氧沙林))可能增加来曲唑的暴露。因此,对服用CYP3A4和CYP2A6强抑制剂的患者,应谨慎。 可能会降低来曲唑血清浓度的药物 CYP3A4和CYP2A6诱导剂的作用会增加来曲唑的代谢,从而降低来曲唑的血浆浓度,合并给药CYP3A4诱导剂(例如:苯妥英,利福平,卡马西平,苯巴比妥和圣约翰草)可能减少来曲唑的暴露。因此,对服用CYP3A4强诱导剂的患者,应谨慎。没有已知的CYP2A6的药物诱导剂。 本品(25mg)与他莫昔芬20mg每天一次同时给药导致来曲唑血浆浓度平均下降38%。本品作为乳腺癌二线治疗的临床试验表明,如果在他莫昔芬给药之后立即服用本品,即不会提高本品的治疗作用,也不会导致不良反应增多。这一相互作用的机制尚不清楚。 可能会被来曲唑改变全身血清浓度的药物 在体外试验中发现,来曲唑会抑制细胞色素P450同工酶CYP2A6,并且中度抑制CYP2C19,但其临床意义尚不清楚。因此,当来曲唑与主要依靠CYP2C19消除并且治疗窗较窄的药物(如苯妥英、氯吡格雷)同时使用时应该谨慎。尚不知治疗窗狭窄的CYP2A6底物。 本品与西咪替丁(CYP2C19和CYP3A4的己知非特定性抑制剂)和华法林(CYP2C19的敏感底物并且治疗窗狭窄,在来曲唑的目标人群中通常联合使用)的相互作用临床研究表明,本品与这些药物同时使用不会引起临床显著的药物相互作用。 临床试验数据库的审查结果表明,没有与其他常用处方药物发生其他临床相关的相互作用的证据。

Novartis Pharma Stein AG

86978679001775

部分乳腺/肿瘤的生`长受到雌激素的刺激，或者依赖于雌激素的存在。激素反应性乳腺癌（即雌激素和/或黄体酮受体阳性或受体状态不详）的治疗包括各种降低雌激素水平（卵巢切除术、肾上腺切除术、垂体切除术）或抑制雌激素作用（抗雌激素药物和孕激素类药物）的治疗。在一些女性患者中，这些介入治疗导致肿瘤体积缩小或肿瘤生长进展延迟。 在绝经后女性中，雌激素主要来自于芳香化酶的作用，芳香化酶将肾上腺雄激素（主要是雄烯二酮和睾酮）转化为雌酮和雌二醇。因此，通过特异性地抑制芳香化酶可以抑制周围组织和癌组织本身的雌激素生物合成。 来曲唑是芳香化酶系统的一种非类固醇竞争性抑制剂，它能抑制从雄激素到雌激素的转化。在无肿瘤或荷瘤的成年雌性动物中，来曲唑在降低子宫重量、提高血清 LH 和导致雌激素依赖性肿瘤的消退方面与卵巢切除术同等有效。与卵巢切除术-相比，来曲唑治疗不会导致血清 FSH 上升。来曲唑可以选择性地抑制性腺类固醇生成，但是对肾上腺盐皮质激素或糖皮质激素的生成没有显著作用。 来曲唑通过与细胞色素 P450 酶中的亚铁血红素竞争性结合来抑制芳香化酶，从而降低所有组织中的雌激素生物合成。 经来曲唑治疗的女性患者的血清雌素酮、雌二醇和硫酸雌素酮显著降低，而对肾上腺皮质类固醇、醛固酮或甲状腺激素的合成没有显著影响。

遗传毒性：来/曲唑 Ames 试验、大`肠杆菌试验和大鼠微核试验结果均为阴性；CHO K1 和 CCL 61 中国仓鼠卵巢细胞试验结果阳^性。 生殖毒性：在小鼠、大鼠和犬重复给药毒性试验中，当剂量分别为 0.6、0.1 和 0.03 mg/kg（按体表面积计算，分别约为人体临床每日最大推荐剂量的 1 倍、0.4 倍和 0.4 倍）时，可见雌性动物出现性冷淡，雌雄动物均出现生殖系统萎缩。 雌性大鼠从交配前 2 周至妊娠第 6 天经口给予来曲唑，剂量 ≥ 0.03 mg/kg/日（按体表面积计算，约为临床推荐剂量的 0.1 倍）时，交配成功和妊娠率降低。剂量 ≥ 0.003 mg/kg/日（按体表面积计算，约为人体临床推荐剂量的 0.01 倍）时，着床前丢失增加。 妊娠大鼠在器官形成期给予来曲唑，剂量 ≥ 0.003 mg/kg（按体表面积计算，相当于人体临床每日最大推荐剂量的 0.01 倍）时具有胚胎毒性和胎仔毒性，表现为：宫内死亡，吸收胎、着床后丢失增加，活胎数减少和胎仔畸形（包括肾乳头缺失或短小），输尿管扩张、水肿，额骨和跖骨骨化不全。来曲唑在大鼠中具有致畸性，在剂量为 0.03 mg/kg（按体表-面积计算，约为临床每日最大推荐剂量的 0.1 倍）时，可见胎仔圆头畸形和颈椎/椎体融合。 兔中来曲唑在剂量 ≥ 0.002 mg/kg 时可见胚胎毒性，0.002 mg/kg 时可见胎仔毒性（按体表面积计算，分别相当于临床每日最大推荐剂量的 1/100000 和 1/10000）。胎仔畸形包括颅骨、胸骨、前肢和后肢骨骨化不全。 幼年大鼠（出生后第 7 天）经口给予来曲唑 0.003、0.03、0.3 mg/kg/日，连续 12 周，在药物暴露量低于临床剂量 2.5 mg/日的预期暴露量时，可见对骨骼/生长的不良影响（骨成熟，骨密度）、对下丘脑-垂体-卵巢轴的神经内分泌和生殖发育的干扰。生育力下降伴随出现脑下垂体过度增大和睾丸变化（包括输精管上皮退化）和雌性动物生殖系统萎缩。该研究中，停药 42 天后，在相当于临床暴露量的剂量组中，组织病理学变化不可逆。 致癌性：小鼠致癌性试验中，经口给予来曲唑 0.6~60 mg/kg/日（按体表面积计算，约为临床每日最大推荐剂量的 1~100 倍），连续 2 年，可见良性卵巢间质瘤的发生率剂量相关性上升。如果将生存期较短的高剂量组排除，雌性动物中同时出现肝细胞腺瘤和肝细胞癌的趋势显著。在另外一项试验中，小鼠给药剂量为 60 mg/kg/日时，血浆 AUC0-12 h 比乳腺癌患者推荐剂量下血浆 AUC0-12 h 高 55 倍。 大鼠致癌性试验中，经口给予来曲唑 0.1~10 mg/kg/日（按体表面积计算，约为临床每日最大推荐剂量的 0.4~40 倍），连续 2 年，给药剂量 10 mg/kg/日时，良性卵巢间质瘤发生率上升。雌性大鼠在剂量 ≥ 0.1 mg/kg/日时可见卵巢增生。在剂量为 10 mg/kg/日时，大鼠中的血浆 AUC0-24 h 比乳腺癌患者推荐剂量下血浆 AUC0-12 h 高 80 倍。 在小鼠和大鼠中观察到的良性卵巢间质瘤可能与抑制雌激素合成的药理作用有关，也可能是循环雌激素下降引起促黄体激素上升导致的。

以下临床试验资料主要来自国外进行的临床研究。 辅助治疗 在超过8000例绝经后受体阳性的早期乳腺癌患者中进行了随机、双盲研究，患者随机分组；他莫昔芬或来曲唑单药治疗5年；他莫昔芬或来曲唑治疗2年后，序贯来曲唑或他莫昔芬继续治疗3年。在转换治疗之前对所有患者进行评估。 中位随访期26个月时的有效性结果 表2中的数据反映了主要核心分析(PCA)结果，包括来自两个非换药组及两个换药组截至换药后30天的数据。该项分析是在中位治疗持续时间24个月及中位随访26个月时进行的。在所有疗效终点指标方面来曲唑组均优于他莫昔芬组，且在无病生存期、至转移时间、全身无病生存期指标方面的优势具有统计学意义。 表2在中位随访26个月时的无疾病和总生存期（PCAITT人群） 中位随访73个月时单药治疗组分析(MAA)的有效性结果 仅包括单药治疗组数据的单药治疗分析，提供了来曲唑单药和他莫昔芬单药治疗疗效比较的长期的临床最新结果(表3)。中位随访73个月及中位治疗持续时间60个月时，来曲唑组DFS风险显著低于他莫昔芬组(MAA ITT人群分析：风险比0.88；95%CI0.78，0.99：P=0.03)，证实了2005年PCA结果。在截尾分析人群DFS表现出相似的获益(风险比0.85；95%CI0.75，0.96)。同样，更新的分析证实来曲唑具有降低远处转移风险的优势(风险比0.87 0.76，1.00)及延长至远处转移时间(风险比0.85；95%CI0.72，1.00)。此外，ITT分析人群中来曲唑组有改善总生存期的倾向。在截尾分析人群中总生存期表现出显著较大获益(风险比0.82 0.70，0.96)支持来曲唑。 序贯治疗分析 中位随访48个月时，进行转换治疗与单药治疗的比较，如他莫昔芬单药组2年后数据与他莫昔芬换药来曲唑组比较，DFS风险比0.93 97.5%CI0.68，1.15。来曲唑单药组2年后数据与他莫昔芬换药来曲唑组比较，DFS风险比0.93 97.5%CI0.71，1.22。中位随访67个月时，序贯治疗分析中，随机化后的所有终点均没有显著差异(如，他莫昔芬治疗2年后来曲唑治疗3年相对于来曲唑单药治疗5年，DFS风险比1.10 99%CI0.86，1.41；来曲唑治疗2年后他莫昔芬治疗3年相对于来曲唑单药治疗5年，DFS风险比0.96 99%CI0.74，1.24)。没有证据显示来曲唑和他莫昔芬序贯使用优于来曲唑单药治疗5年。 中位治疗持续时间60个月时的安全性数据 中位治疗持续时间60个月，所观察到的副作用与本品的安全特性一致。报告的多数不良事件(约75%的患者报告1个或多个AE)为1级和2级。以研究期间所有级别不良事件计，观察到来曲唑组发生率高于他莫昔芬组的：高胆固醇血症(52%比29%)，骨折(10.1%比7.1%)，心肌梗死(1.0%比0.5%)，骨质疏松(5.1%比2.7%)及关节痛(25.2%比20.4%)；他莫昔芬组高于来曲唑组的：热潮红(38%比33%)，盗汗(17%比15%)，阴道出血(13%比52%)，便秘(29%比2.0%)，血栓栓塞事件(3.6%比2.1%)，子宫内膜增生/癌症(2.9%比0.3%)，以及子宫内膜增生症(1.8%比0.3%)。 早期乳腺癌辅助治疗 262例激素敏感原发性乳腺癌切除的绝经女性随机接受来曲唑每日2.5mg 5年或他莫昔芬每日20mg 2年，随后接受来曲唑每日2.5mg3年。24个月时，腰椎(L2-L4)BMD显示，来曲唑组中位降低4.1%，他莫昔芬组中位增加0.3%(差异4.4%)。中位差异具有统计学显著性，支持他莫昔芬(P＜0.0001)。目前数据表明，2年时基线BMD正常患者没有一例出现骨质疏松，只有—例基线骨质减少的患者(T评分1.9)在治疗期间出现了骨质疏松。 全髋BMD结果与腰椎BMD结果类似，但差异无显著性。2年时，安全性人群及所有分层类别中总BMD观察到显著差异，支持他莫昔芬(P＜0.0001)。2年期间报告骨折的患者，来曲唑组为20例(15%)，他莫昔芬组为22例(17%)。 与基线相比，他莫昔芬组6个月后的中位总胆固醇水平降低16%，其后就诊直至24个月可观察到类似的降低，来曲唑组随时间中位总胆固醇水平相对稳定，单一诊视无显著升高。各时间点两组间有统计学显著差异，支持他莫昔芬(P＜0.0001)。 后续强化辅助治疗 5100例受体阳性或不详的原发性乳腺癌，完成他莫昔芬辅助治疗之后(4.5-6年)疾病无进展的绝经后患者随机接受来曲唑或安慰剂。中位随访28个月时进行主要分析(25%的患者随访至38个月)显示，与安慰剂比较来曲唑使复发风险显著降低42%(风险比0.58；P=0.00003)。无论淋巴结状况如何，均观察到支持来曲唑的DFS统计学显著获益：淋巴结阴性人群，风险比0.48，P=0.002；淋巴结阳性人群，风险比0.61，P=0.002。 独立数据和安全监测委员会建议，2003年揭盲时安慰剂组无复发女性允许换用来曲唑直至5年。2008年进行的更新最终分析中，完成他莫昔芬辅助治疗后中位31个月时，1551名女性(合格换药患者的60%)由安慰剂换为来曲唑治疗。换用来曲唑后的中位治疗持续时间为40个月。 中位随访62个月的更新最终分析证实，与安慰剂组相比，来曲唑组乳腺癌复发风险显著降低，尽管揭盲后安慰剂组60%的合格患者换用了来曲唑。来曲唑组中位治疗持续时间为60个月，安慰剂组为37个月。 次要终点为总生存，共报告113例死亡，来曲唑组51例[2%]，安慰剂组62例[2.4%])，总体上，两组无显著性差异。(风险比0.82；P=0.292；CI95%：0.56，1.19)。在风险较高的淋巴结阳性患者中，来曲唑显著地降低死亡风险约40%(风险比0.61；P=0.035；CI95%：0.38，0.97)，对淋巴结阴性患者两组无显著性差异(风险比1.36；P=0.385；CI95%：0.68，2.71)。 更新分析中，与安慰剂组相比，尽管安慰剂组60%的患者换用了来曲唑，来曲唑组对侧侵袭性乳腺癌的几率显著降低。总生存无显著差异。 转换用药日截尾随访时间的探索性分析显示，全因死亡风险来曲唑组显著低于安慰剂组。 在大于等于65岁和65岁以下患者的安全性和有效性均无显著性差异。 以下不良反应中，来曲唑组的发生率明显高于安慰剂组：热潮红(49.7%对43.3%)，关节疼痛/关节炎(27.7%对22.2%)和肌痛(9.5%对6.7%)。来曲唑组骨质疏松的发生率高于安慰剂组(6.9%对5.5%)，临床骨折的发生率稍高于安慰剂组(5.9%对5.5%)。 从骨密度研究(中位随访时间18个月)的初步结果可看出：相比于基线，服用来曲唑的患者髋骨密度平均降低3%，而安慰剂组为0.4%(P=0.048)。脊椎骨的骨密度来曲唑组降低4.6%，安慰剂组降低2%，但无显著性差异。来曲唑组中新诊断的骨质疏松症为5.7%，安慰剂组为4.5%(P=0.07)。一些患者用钙和双磷酸盐治疗。 脂质更新研究结果显示(中位随访时间62个月)，来曲唑与安慰剂组无显著性差异。两组心血管缺血性事件的发生率分别为9.8%和7.8%，有统计学显著性。 在生活质量分析(SF-36)中，来曲唑和安慰剂组在身体健康，疼痛和活动性方面无临床相关差异。 一线治疗 一项来曲唑和他莫昔芬作为一线治疗的对照研究在907例局部晚期或转移性乳腺癌患者中进行，分析显示来曲唑在以下几项研究指标上优于他莫昔芬：疾病进展时间作为主要指标，中位疾病进展时间为9.4月个对6.0个月(风险比为0.7，p=0.0001)；总的客观缓解率(CR+PR)，30%对20%(比值比1.71，p=0.001)；治疗失败时间方面，9.1月对5.7月(P=0.0001)。 无论在激素受体(+)还是在受体情况不明的患者亚群中，来曲唑在客观缓解率和疾病进展时间方面均优于他莫昔芬。 在既往接受过抗雌激素治疗的患者亚群中，来曲唑在缓解率和疾病进展时间方面仍优于他莫昔芬。 在年龄大于70岁的患者中，来曲唑组在疾病进展时间方面显著优于他莫昔芬治疗组为12.2月对5.8月(风险比为0.72，p=0.0001)，并且来曲唑治疗组获得客观缓解率的机会也显著高于对照组(比值比1.68，p=0.0009)。 在生存期上，来曲唑有明显优势(40个月∶30个月)。 二线治疗 两项在绝经后、既往接受过抗雌激素治疗的晚期乳腺癌患者中进行的对照研究分别对比了两种剂量的来曲唑(0.5mg和2.5mg)与醋酸甲地孕酮和安鲁米特的疗效。 2.5mg的来曲唑与醋酸甲地孕酮相比，在缓解率(24%对16%，p=0.04)和治疗失败时间(p=0.04)方面均显示了统计学上的显著性差异。疾病进展时间在2.5mg来曲唑治疗组和甲地孕酮组无显著性差异(p=0.07)，总生存率在两治疗组无显著性差异(p=0.2)。 在第二项研究中，2.5mg来曲唑与安鲁米特相比在缓解率方面无显著性差异(p=0.06)。 2.5mg来曲唑治疗组在疾病进展时间(p=0.008)、治疗失败时间(p=0.003)和总生存(p=0.002)等方面均显著优于安鲁米特治疗组。

1. 吸收 来曲/唑在胃肠`道吸收迅速、完全，平均绝对生物利用度为 99.9%。同时进食可轻度降低来曲唑的吸收^率（中位 tmax：1 小时[空腹]对比 2 小时[进食]；平均 Cmax：129±20.3 nmol/L[空腹]对比 98.7±18.6 nmol/L[进食]），但对其吸收程度（AUC）无影响。对来曲唑吸收率的轻度影响被认为有没有临床意义，因此，来曲唑可在进食前、后或同时服用。 2. 分布 60% 的来曲唑与血浆蛋白结合，主要是白蛋白（55%）。来曲唑在红细胞中的浓度是其血浆浓度的 80%。应用 14C 标记的来曲唑 2.5 mg 后，血浆中 82% 的放射活性物质为原形药物，因此全身的代谢产物很少。来曲唑在组织中分布迅速、广泛，稳态时的表观分布容积为 1.87±0.47 L/kg。 3. 生物转化/代谢 来曲唑主要的消除途径是转变为无药理活性的甲醇代谢物（清除率 = 2.1L/h），但与肝脏血流（约为 90L/h）相比这个速度相对较慢。细胞色素 P450 同工酶 3A4 和 2A6 可将来曲唑转化为这种代谢产物。少量未检测出的代谢物的生成以及直接经肾脏和粪便排出的药物在来曲唑的总清除中只占很小的一部分。健康绝经-后志愿者接受 2 周 14C 标记的来曲唑 2.5 mg 后，从尿液中回收的放射活性物质为应用剂量的 88.2±7.6%，而粪便中的为 3.8±0.9%。直到用药后 216 小时从尿液中收集到的放射活性物质至少有 75%（剂量的 84.7±7.8%）为葡萄糖醛酸化的甲醇代谢物，约 9% 为两种未鉴定的代谢物，6% 为原形的来曲唑。 4. 消除 血浆的终末半衰期为 2-4 天。每日应用来曲唑 2.5 mg，在 2-6 周内可达到稳态水平。稳态水平的血浆浓度比单次应用来曲唑的血浆浓度高近 7 倍，比根据单次用药推算出的稳态浓度高 1.5-2 倍，表明每日应用来曲唑 2.5 mg 的药代动力学存在轻度的非线性关系。因为治疗中能长期保持稳态水平，因此推断没有来曲唑的持续蓄积作用。 线性/非线性 来曲唑在单次口服剂量高达 10 mg（剂量范围 0.01-30 mg）以及日剂量高达 1.0 mg（剂量范围 0.1-5 mg）时，药代动力学呈剂量比例。在单次口服 30 mg 后，AUC 上升幅度略微超出剂量比例。 与日剂量 1.0 mg 相比，在日剂量 2.5 mg 和 5 mg 时，AUC 分别上升了 3.8 倍和 12 倍，而不是分别上升了 2.5 倍和 5 倍。因此，推荐剂量 2.5 mg/日是一个边界剂量，在该剂量时出现明显的超剂量比例，而在 5 mg/日时，超剂量比例变得更明显。超剂量比例有可能是代谢消除过程达到饱和引起的。在研究的所有剂量水平（0.1 mg/日-5 mg/日）下，给药 1-2 个月过后均达到稳态水平。 特殊人群 老年患者 年龄对来曲唑的药代动力学无影响。 肾功能受损 一项涉及 16 名绝经后不同肾功能水平（24 小时肌酐清除率 9-116 ml/min）的志愿者的研究表明，单次应用来曲唑 2.5 mg 后，肾功能对其药代动力学没有影响。另外，在晚期癌症患者中，肾功能不良（计算的肌酐清除率为 20-50 ml/min）对来曲唑的浓度无影响。除了评估肾功能受损对来曲唑的影响的上述研究之外，还对两项关键研究（研究 AR/BC2 和研究 AR/BC3）的数据进行了协变量分析。 计算得出的肌酐清除率（CLcr）[研究 AR/BC2 的范围：19-187 ml/min；研究 AR/BC3 的范围：10-180 ml/min]显示与来曲唑的稳态血浆谷浓度（Cmin）之间并无统计学显著关连。此外，作为转移性乳腺癌二线治疗的研究 AR/BC2 和研究 AR/BC3 的数据显示，未见来曲唑对 CLcr 有不良作用或导致肾功能受损的证据。 因此，对于肾功能受损（CLcr ≥ 10 ml/min）患者无需调整剂量。重度肾功能受损（CLcr<10 ml/min）患者的信息很少。 肝功能受损 一项涉及不同肝功能水平的研究中，有中度肝功能损害的志愿者的平均 AUC 比肝功能正常者高出 37%，但仍在肝功能正常志愿者的范围值之内。 一项对比 8 例肝硬化、严重肝功能不全的患者和 8 例健康志愿者单次应用来曲唑后的药代动力学的研究表明，前一组患者的 AUC 和 T1/2 分别升高 95% 和 187%。 因此，可以预期在有严重肝功能损害的乳腺癌患者中与没有肝损害的患者相比，来曲唑的浓度将会升高。由于在每日接受 5 或 10 mg 来曲唑的患者中没有发现毒性增加，因此在有严重肝功能不良的患者中无须调整剂量。 但是，应对这些患者密切观察。此外，在两项涉及 359 例晚期乳腺癌患者的良好对照的研究中，在所研究的来曲唑浓度下未见肾功能受损（计算得出的肌酐清除率：20-50 ml/min）或肝功能受损的影响。

片剂

2.5mg

PVC/PE/PVDC铝塑包装。 10片/盒或30片/盒。

30℃以下贮藏，避免儿童误取。

510.00元起

60个月

H20140149

国家基本医疗保险和工伤保险药品;运动员禁用的药物