阿诺新说明书

Exemestane Tablets

依西美坦

化学名称：1.4-二烯-3，17-二酮-6-甲基雄烷 分子式：C₂₀H₂₄O₂ 分子量：296.41

本品为白色糖衣片，除去糖衣后显白色。

用于经他莫昔芬辅助治疗2-3年后，绝经后雌激素受体阳性的妇女的早期浸润星性乳腺癌的辅助治疗，直至完成总共5年的辅助内分泌治疗。 用于经他莫昔芬治疗后，其病情仍有进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌。 尚不明确本品在雌激素受体阴性患者中的疗效。

成人和老年患者：推荐剂量为25mg，每日一次，每次一片，建议餐后服用。 早期乳腺癌患者在接受2-3年的他莫昔芬治疗后，在未出现复发或对侧乳腺癌的情况下，应使用本品继续治疗，直至完成5年的联合序贯辅助内分泌治疗（即他莫昔芬序贯依西美坦）。 晚期乳腺癌患者应持续服用本品直至肿瘤进展。 患者同时接受细胞色素P-450(CYP)3A4诱导剂，如利福平、苯妥英时，本品的推荐剂量为50mg，每日一次，餐后服用。 尚未进行中度或重度肝肾功能不全患者长期用药安全性的研究。依西美坦剂量增至每天200mg时，非危及生命的不良事件有中度增加，基于上述经验无需进行剂量调整。

进餐时或餐后服用: 饭后口服。

胃肠道反应、口干、便秘，头晕、失眠、疲劳，发热、皮疹、浮肿、疼痛、食欲增加、体重增加。罕见高血压、抑郁、焦虑、呼吸困难、咳嗽，淋巴细胞计数下降、肝功能指标异常。

孕妇、哺乳妇女、儿童禁用。

绝经前的女性一般不用。 中、重度肝功能、肾功能不全者慎用。

在依西美坦的临床研究中，女性健康志愿者单次给药剂量高达800mg，绝经后的晚期乳腺癌女性高达每日600mg，这些剂量均能很好耐受。尚不知依西美坦导致出现危及生命症状的单次剂量。在大鼠和犬的实验中，当单次口服剂量分别相当于人用推荐剂量的2000和4000倍时（按mg/m²计算），可观察到动物死亡。没有针对药物过量的专用解药，应给予对症处理。应采用常规支持性治疗，包括对患者密切的生命体征监测和临床观察。 曾有1名男童（年龄不详）误服依西美坦片1片（25mg），最初的体检正常，但1小时后血常规检测提示白细胞增多（白细胞25000/mm³，中性粒细胞90%）。4天后血常规检测正常，未给予任何治疗。

妊娠妇女应用依西美坦可能有胎毒性，且对绝经前乳腺癌妇女未证实临床获益 。依西美坦禁用于妊娠或可能妊娠的妇女。依西美坦没有在妊娠妇女中进行足够且控制良好的研究。 给大鼠口服1mg/kg 的依西美坦，发现¹⁴C标记的依西美坦能透过胎盘。母鼠和胚胎血液内依西美坦及其代谢产物的浓度大致相等。在交配前14天起给大鼠口饲依西美坦直到妊娠的第15或20天，然后在哺乳期第21 天起重新给予依西美坦，当依西美坦的剂量达到4mg/kg/天（约相当于人用推荐剂量的1.5倍，按mg/m²计算）时可以观察到胎盘重量的增加。当依西美坦剂量等于或大于20mg/kg/天时可以观察到过期妊娠和异常分娩或难产。在这些剂量也可以观察到胚胎吸收增加、存活胎仔数量下降、胎仔体重下降和骨化延迟。在胎仔器官发生阶段给予妊娠大鼠依西美坦，剂量直至810mg/kg/天（约相当于人用推荐剂量的320倍，按mg/m²计算）也未观察到胎仔畸形。在胎仔器官发生阶段给予兔子每天剂量的依西美坦，剂量在90mg/kg/天（约相当于人用推荐剂量的70倍，按mg/m²计算）时可以导致胎盘重量的下降。剂量在270mg/kg/天时可以观察到流产、胚胎吸收增加和胎仔体重下降。在兔子中剂量直至270mg/kg/天（约相当于人用推荐剂量的210 倍，按mg/m²计算）时未发现胎仔畸形发生率的增加。 如果患者在妊娠期间使用该药，或在使用该药期间发生妊娠，应告知患者该药对胎儿的潜在危害及流产的潜在风险。哺乳期妇女：本品仅适用于绝经后妇女。然而，大鼠口饲放射标记的依西美坦后15分钟内乳汁中出现依西美坦相关的放射性标记物。在单次口饲剂量为1 mg/kg的14C标记的依西美坦后24小时，大鼠乳汁和血浆中依西美坦及其代谢产物的浓度近似相等。尚不清楚依西美坦是否可泌入人乳汁中。因为许多药物可以泌入人乳汁中，所以应防止哺乳期妇女不慎使用本品。尚未评估本品在儿童患者中的疗效和安全性。不推荐儿童使用。在老年患者中使用本品无特别注意事项。

D级：

不可与雌激素类药物合用或连用。不排除已知的CYP 3A4诱导剂降低本药血浓度的可能性。

Pfizer Italia S.r.l.

86978720000733;86978720000719;86978720000726

依西美坦是一种不可逆的甾体类芳香化酶抑制剂，其结构与天然雄烯二酮底物相似。绝经后妇女的雌激素主要由雄激素通过外周组织芳香化酶的作用转化而成。通过抑制芳香化酶从而阻断患者体内雌激素的生成是一种有效的、选择性的治疗绝经后激素依赖型乳腺癌的方法。5mg的依西美坦即可显著降低绝经后妇女的血清雌激素水平，剂量达10-25mg时可最大程度（＞90%）降低雌激素水平。绝经后的乳腺癌患者接受每日25mg依西美坦治疗，其总体芳香化作用下降98％。 依西美坦不存在孕激素和雌激素样作用，有轻微的雄激素样作用，这可能和17-羟衍生物的结构有关，且这种雄激素样作用主要在高剂量时可见。在依西美坦重复每日给药的研究中，不管是否用ACTH刺激，均未见依西美坦对肾上腺可的松和醛固酮的生物合成有影响，证明了依西美坦对甾体类固醇代谢酶的作用有选择性。 因此，应用依西美坦的患者不需要使用糖皮质激素或盐皮质激素的替代疗法。在低剂量应用依西美坦时可见血清LH和FSH水平非剂量依赖性的轻微增加，这一效应预计与其药理学特性有关，可能是由雌激素水平下降导致垂体水平的反馈导致的。体内雌激素水平的降低会刺激垂体分泌促性腺激素，绝经后妇女也如此。

毒理学研究 ：大鼠和犬的重复给药的毒理学效应通常因依西美坦的药理学活性所致，如对生殖系统和附属器官产生的影响。其他毒理学效应（肝、肾或中枢神经系统）仅在明显超过人体最大暴露剂量时发生，一般认为无临床意义。 致突变性 ：在体外细菌（Ames 实验）和哺乳动物细胞（V79中国仓鼠肺细胞）中依西美坦无致突变作用。在体外没有代谢激活的情况下依西美坦对人类淋巴细胞有致畸变作用，但在体内（在小鼠骨髓中进行的微核实验）没有致畸变作用。在体外实验中依西美坦不增加大鼠肝细胞非常规DNA合成。 生殖毒性 ：与人体系统暴露量（应用25 mg/天的依西美坦）相似水平的依西美坦会导致大鼠或兔的胚胎毒性。无致畸性的证据。 致癌性 ：雌性大鼠2年致癌性研究中，未观察到治疗相关的肿瘤发生。雄性大鼠研究中，由于慢性肾病导致的早期死亡，于第92周终止实验。小鼠2年的致癌性研究中，发现中、高剂量的依西美坦(150和450 mg/kg/天)在两种性别的小鼠均能增加肝脏肿瘤发生率。这一发现被认为与肝脏微粒体酶的诱导有关，微粒体酶的诱导只在小鼠体内而未在临床研究中发现。高剂量依西美坦（450 mg/kg/天）作用于小鼠还可引起雄性小鼠的肾小管腺瘤，这一改变有种属和性别特异性，且在小鼠药物剂量比人治疗剂量高63倍时才发生。在临床上，未观察到和依西美坦治疗有关的上述效应。

健康绝经后妇女口服本品后，依西美坦被迅速吸收。在达到血浆峰浓度后其浓度以多指数形式下降，平均终末半衰期约24小时。依西美坦在体内广泛分布，并主要通过代谢从体循环中清除。在单次（10mg至200mg）或多次（0.5mg至50mg）口服给药后，依西美坦的药代动力学呈剂量-效应关系。在多次给予依西美坦25mg/天之后，其血浆浓度与单次给药后的水平相似。 对绝经后晚期乳腺癌患者和健康绝经后妇女，在单次或多次给药后对其药代动力学参数进行比较，依西美坦在乳腺癌患者体内比在健康妇女体内吸收的更快，平均达峰时间分别为1.2小时和2.9小时。在多次给药之后，乳腺癌患者的平均口服清除率比健康绝经后妇女低45％，同时系统暴露量相对较高。在多次给药后，乳腺癌患者的平均AUC（75.4ng·hr/mL)大约是健康妇女的2倍(41.4 ng·hr/mL)。 吸收 ：在口服放射性标记的依西美坦后，至少42％的放射性物质由胃肠道吸收。依西美坦的血浆浓度在高脂肪早餐后大约增加40％。 分布 ：依西美坦广泛地分布于组织内。90％与血浆蛋白结合而且血浆结合率呈非浓度依赖性。白蛋白和α1-酸性糖蛋白均参与结合。分布在血细胞中的依西美坦及其代谢产物的量可以忽略。 代谢和排泄 ：给予健康绝经后妇女放射性标记的依西美坦后，尿中和粪便中放射性物质的累积排泄量相似（1周内尿样中为42±3%，粪便中为42±6%）。经尿排泄的原形药低于给药剂量的1％。依西美坦被大量代谢，在血浆中原形药的量低于总给药量10％。依西美坦代谢的第一步是氧化6位亚甲基和还原17-酮基，随后形成许多二级代谢产物。各代谢产物仅占少量的药物相关物质。代谢产物是非活性的或与原药相比其对芳香化酶的抑制作用下降。1种代谢产物可能具有雄激素活性。人肝脏离体研究结果显示，细胞色素P-450(CYP) 3A4是参与依西美坦氧化的主要同功酶。 特殊人群 老年人 ：对年龄在43-68岁的健康绝经后妇女进行药代动力学研究，没有发现该年龄段有年龄相关的依西美坦药代动力学的改变。 性别 ：禁食条件下，依西美坦单次给药25 mg后，健康男性（平均年龄32岁）的药代动力学与健康绝经后妇女（平均年龄55岁）相似。 人种 ：尚未评估人种对依西美坦药代动力学的影响。 肝功能不全 ：在中度或重度肝功能不全（Childs-Pugh B或C级）的受试者中进行了依西美坦药代动力学研究。 25 mg单剂量口服给药后，依西美坦的AUC（血药浓度-时间曲线下面积）约比健康志愿者AUC高3倍。尚未进行中度或重度肝功能不全患者长期用药安全性的研究。依西美坦剂量增至每天200 mg，非危及生命的不良事件呈中度增加，基于上述经验无需进行剂量调整。 肾功能不全 ：依西美坦25 mg单剂量口服给药后，中度或重度肾功能不全（肌酐清除率<35 mL/min/1.73 m2）的受试者AUC约比健康志愿者高3倍。尚未进行中度或重度肾功能不全患者长期用药安全性的研究。依西美坦剂量增至每天200 mg，非危及生命的不良事件呈中度增加，基于上述经验无需进行剂量调整。 儿童 ：尚未进行儿童患者药代动力学研究。

片剂

25mg

水泡眼包装(PVC/铝箔)，30 片/盒，15 片/盒，7 片/盒 白色塑料瓶，30 片/瓶，15 片/瓶，7 片/瓶

30℃以下保存

24个月

L02BG06

H20160054;H20160052;H20160053

国家基本医疗保险和工伤保险药品