凯美纳说明书

Icotinib Hydrochloride Tablets

盐酸埃克替尼

本品主要成份为盐酸埃克替尼。 化学名称：4-[（3-乙炔基苯基）氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4盐酸盐。 分子式：C₂₂H₂₁N₃O₄·HCl 分子量：427.88

本品为棕红色薄膜衣片，去除包衣后显类白色。

本品单药适用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。该适应症主要基于一项随机、对照、双盲研究中显示出盐酸埃克替尼（以下简称埃克替尼）对于这类患者无进展生存期的疗效不劣于吉非替尼，进一步的总生存数据尚在收集中。该研究中获得表皮生长因子受体（EGFR）突变检测结果的亚组人群初步分析结果显示，EGFR突变型患者疗效优于野生型患者，但对于EGFR突变型或野生型亚组人群的作用差别尚需进一步大样本研究证实（见【临床试验】）。对于不同病理类型的亚组人群分析结果初步提示，非鳞癌患者疗效优于鳞癌患者。同样，对于鳞癌和非鳞癌亚组人群的作用差别尚需进一步大样本研究证实（见【临床试验】）。建议经治医生结合同类药物相关研究结果及患者自身状况综合考虑适宜的治疗选择。

本品的推荐剂量为每次125mg（1片），每天三次。口服，空腹或与食物同服，高热量食物可能明显增加药物的吸收（见【药代动力学】）。剂量调整：当患者出现不能耐受的皮疹、腹泻等不良反应时，可暂停（1～2周）用药直至症状缓解或消失；随后恢复每次125mg（1片），每天三次的剂量；对氨基转移酶轻度升高[丙氨酸氨基转移酶（ALT）及天门冬氨酸氨基转移酶（AST）低于100 IU/L]的患者可继续服药但应密切监测；对氨基转移酶升高比较明显(ALT及AST在100 IU/L以上)的患者，可暂停给药并密切监测氨基转移酶，当氨基转移酶恢复（ALT及AST均低于100 IU/L，或正常）后可恢复给药（见【不良反应】）。目前尚无针对特殊人群包括老年、儿童、孕妇或肝、肾功能不全患者的临床研究结果。对在不同年龄和性别等患者血药浓度资料分析结果显示患者的血药浓度不受年龄和性别等因素的影响（见【老年用药】），故不推荐根据年龄和性别调整剂量。

埃克替尼的安全性评估是基于 312例晚期NSCLC患者的研究数据，包括224例接受125mg每天三次剂量的治疗。总体上埃克替尼耐受性良好。III期临床试验（ICOGEN）最常见不良反应为皮疹（39.5%）、腹泻（18.5%）和氨基转移酶升高（8.0%），绝大多数为I～II级，一般见于服药后1-3周内，通常是可逆性的，无需特殊处理，可自行消失。表1列出了在ICOGEN试验中报道的发生率≥1%的不良反应。表1 ICOGEN研究埃克替尼报道发生率≥1.0%的不良反应

已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。

1、据文献报道，接受吉非替尼和厄洛替尼治疗的东方人群间质性肺病（ILD）发生率分别为2-3%和1-2%。在ICOGEN临床研究中未观察到发生间质性肺病。间质性肺病患者通常出现急性呼吸困难，伴有咳嗽、低热、呼吸道不适和动脉血氧不饱和等。短期内该症状可发展得很严重，并致患者死亡。放射学检查常显示肺浸润或间质有毛玻璃样阴影。经治医生治疗期间应密切监测间质性肺病发生的迹象，如果患者出现新的急性发作或进行性加重的呼吸困难、咳嗽，应中断本品治疗，立即进行相关检查。当证实有间质性肺病时，应停止用药，并对患者进行相应的治疗。文献报道，出现间质性肺病的高风险因素包括：吸烟、较差的体力状态（PS≥2）、在CT扫描上正常肺组织覆盖范围≤50%、距非小细胞肺癌诊断时间较短（<6个月）、原有间质性肺炎、年龄较大(≥ 55岁)、伴有心脏疾病。存在上述高风险因素的患者使用本品治疗时应谨慎。2.已观察到少数患者一过性肝氨基转移酶升高（见【不良反应】）。因此，建议定期检查肝功能，特别是在用药的前一个月内。肝脏氨基转移酶轻度升高的患者应慎用本品。氨基转移酶中度升高或以上的患者需暂停用药，监测氨基转移酶直至其升高缓解或消失可恢复用药（见【用法用量】）。3.如以下情况加重，应即刻就医：新的急性发作或进行性加重的呼吸困难、咳嗽；严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食。4.对驾驶及操纵机器能力的影响：在本品治疗期间，可出现乏力的症状，出现这些症状的患者在驾驶或操纵机器时应给予提醒。

目前尚不清楚过量服用埃克替尼可能产生的症状，也没有针对服用过量埃克替尼的特异治疗方法。在I期临床试验中，部份患者服用剂量达400mg，每日三次 时，不良反应（主要是皮疹和腹泻）的发生率和严重程度均增加。对于服用药物过量引起的不良反应应给予对症治疗，特别是严重腹泻应给予及时的治疗。

目前尚无本品用于18岁以下儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。在Ⅰ/Ⅱ期研究中对25例接受125mg Tid剂量的药代动力学分析结果显示，年龄在65岁以上患者与65岁以下患者相比，两者间血药浓度无明显差异，连续多次给药后的血浆谷浓度分别为1115.8±413.2ng/ml（＞65岁）和917.0±286.3ng/ml（＜65岁），两者之间差异无显著性意义（P=0.38）。此外，血浆谷浓度在不同的性别间也无显著性差异（P=0.56），男性1191.9±588.4ng/ml，女性936.7±132.2 ng/ml。Ⅲ期ICOGEN研究中19.0%的受试者年龄超过65岁。与65岁以下受试者相比，65岁以上患者的平均用药时间（月）略高于65岁以下组（5.0个月 vs 4.0个月），皮疹（28.9% vs 43.2%）、腹泻（15.8% vs 22.8%）和转氨酶升高（0.0% vs 6.2%）的发生率略低于后者，而疗效接近（ORR：28.9% vs 27.2%；DCR：78.9% vs 74.1%）。目前尚无本品用于妊娠期女性的临床资料。动物实验结果表明，在器官发生期给予可对母体产生毒性的高剂量埃克替尼，在大鼠中可观察到死胎率升高，部分胎鼠颈背部或眼周淤血。在大鼠中未观察到外观、内脏畸形及骨化率异常。 建议育龄女性在接受本品治疗期间避免妊娠。 哺乳期使用：目前尚无本品用于哺乳期女性的临床资料。尚不清楚埃克替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳中。 建议哺乳母亲在接受本品治疗期间停止母乳喂养。

目前埃克替尼尚未进行正式的药物相互作用研究。体外试验表明，埃克替尼主要通过细胞色素P-450单加氧酶系统的CYP2C19和CYP3A4代谢，对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用，未发现对大鼠肝P450酶有明显诱导作用。因此，在与下列药物合用时应注意潜在的药物相互作用：CYP2C19诱导剂（如氨鲁米特）和CYP3A4诱导剂（如奈夫西林、奈韦拉平、苯巴比妥和利福霉素类）；CYP2C9底物（如华法林）和CYP3A4底物（如苯二氮卓类、钙通道阻断剂、那格列奈、麦角碱衍生物等）。

贝达药业股份有限公司

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埃克替尼是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂。埃克替尼抑制EGFR酪氨酸激酶活性的半数有效浓度（IC₅₀）为5nM，在所测试的88种激酶中，500nM浓度的埃克替尼只对EGFR野生型及其突变型有明显的抑制作用，对其他激酶均没有抑制作用，提示埃克替尼是一个高选择性的EGFR激酶抑制剂。体外研究和动物实验表明埃克替尼可抑制多种人肿瘤细胞株的增殖。

临床前研究资料表明，埃克替尼安全性良好，仅在犬连续多次给药270天时，在60mg/kg给药剂量组见氨基转移酶偏高等可逆性毒性反应。在基因突变分析（细菌和体外哺乳动物细胞）、体外哺乳动物细胞和体内小鼠微核试验中，埃克替尼未显示遗传毒性作用。埃克替尼对雄性小鼠生殖功能及生殖系统无明显影响，对Wistar大鼠无致畸胎作用。埃克替尼对孕鼠生殖功能及胚胎生长发育有抑制作用。在高剂量（300mg/kg）时，可使活胎率和胎重显著下降，部分胎鼠颈背部或眼周淤血，但未见外观、内脏畸形及骨化率异常。目前尚未开展致癌性研究。

Ⅲ期临床试验（ICOGEN）一项在中国 27 家临床研究机构中进行的随机、双盲双模拟、平行对照（1：1）、多中心Ⅲ期临床试验（ICOGEN），评价了埃克替尼和吉非替尼单药治疗既往接受过一个或两个化疗的局部晚期（ⅢB 或Ⅳ期）或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。受试者按 1：1 随机分配接受埃克替尼 125 mg 每天三次或吉非替尼 250mg9 每天一次口服给药，直至出现疾病进展或出现不能耐受的毒性。主要疗效指标为无进展生存期（PFS），次要疗效指标包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、疾病进展时间（TTP）以及生活质量（HRQoL）。受试者的人口学资料和疾病特征比较分析情况见表 4。

在所有符合入排标准、随机化入组、并至少使用过一次试验用药的受试者（FAS 集）中进行了疗效分析。在主要疗效指标 PFS 方面，埃克替尼/吉非替尼的风险（HR）值为 0.835（0.667-1.046），其 95%CI 的上限为 1.046 低于研究设定的非劣效性界值 1.14，证实埃克替尼不劣于吉非替尼。两组其他疗效评价指标均无统计学差异。详见表 5 及和图 1 所示。

ICOGEN 研究中采用 DxS 的 Scorpions ARMS 法对 134 例受试者样本进行了 EGFR 基因突变检测，其中埃克替尼组 68 例，吉非替尼组 66 例，埃克替尼组检测结果阳性患者 29 例，27 例达到终点事件，中位 PFS 为 7.8 月〔234 天）；野生型的 39 例患者中，37 例达到终点事件，中位 PFS 为 2.3 月〔70 天〉， 突变型显著高于野生型（P = 0.0053）。OS 数据分析显示，EGFR 突变型 29 例患者中，20 例达到终点事件，中位 0 S 为 20.9 月（627 天〕；野生型 39 例患者中，36 例达到终点事件，中位 0 S 为 7.8 月（233 天），突变型高于野生型（P = 0.0028）。埃克替尼组 EGFR 基因突变型的患者中，18 例最佳疗效达到 PR，客观反应率（ORR）为62.1%（18/29）；而在 39 例野生型的患者中，最佳疗效为 PR 的患者 2 例，客观反应率（ORR）为 5.1%（2/39），突变型显著高于野生型（P＜0.0001）。突变型和野生型的疗效比较详见表 6。

COX 比例风险模型分析结果显示，是否吸烟、PS 评分、病理类型以及疾病分期 4 个因素均对 PFS 有显著性影响：吸烟/非吸烟风险比为 1.317（1.043-1.662,P = 0.021），PS 评分 2 分/PS 评分 0-1 分风险比为 1.657（1.102,2.49,P = 0.015），腺癌/非腺癌风险比为0.601（0.455,0.794,P = 0.0003），IV 期/ⅢB 期风险比为 1.45（1.062,1.98,P = 0.019）。提示非吸烟、组织学类型为腺癌、体力状况较好的ⅢB 期患者更可能从本品的治疗中获益。单臂Ⅲ期扩展研究一项多中心、单臂、前瞻性的Ⅲ期临床试验中，除不设对照组外，其余采用与 ICOGEN 研究的研究方案类似设计，在 15 家研究中心入组患者接受埃克替尼 125 mg，每天三次治疗，扩大样本量观察其对既往接受过一个或两个化疗方案（其中至少一个化疗方案含铂类）的局部晚期或转移的 NSCLC 患者疗效和安全性。主要疗效指标同 ICOGEN 研究。研究共入组 128 例受试者，124 例患者可评价，中位无进展生存期（PFS）为 5.0 个月，中位疾病进展时间（TTP）5.4 个月，客观缓解率（ORR）为 25.8%，疾病控制率（DCR）为 67.7%，总生存（OS）时间数据尚在收集中。各疗效评价指标均与 ICOGEN 研究结果一致或更优，亚组分析结果显示盐酸埃克替尼在特定人群（腺癌、女性及非吸烟患者）中获益更明显。Ⅳ期研究上市后开展一项多中心、单臂、开放性Ⅳ期临床研究，旨在扩大样本观察患者用药后的安全性，包括不良反应/事件、生命体征及实验室检查。次要研究指标为客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。 该研究共收集了 7338 例患者的信息，其中 6673 例（90.9%）患者获得疗效和安全性评价信息，其基线特征情况见表 7。

在 6673 例可评价疗效的患者中，ORR 为 32.5%（3167/6673），DCR 为 81.9%（5462/6673），总体疗效结果略高于 ICOGEN 研究。在 814 例 EGFR 基因突变患者中，ORR 为 51.8%（422/814），DCR 为 92.9%（756/814），在 255 例野生型患者中，ORR 为 20.4%（52/255），DCR 为 76.1%（194/255），突变型患者疗效明显优于野生型患者。NSCLC—线治疗在上市后Ⅳ期研究中有 219 例 EGFR 突变的既往未接受过治疗的局部晚期或转移（ⅢB 或Ⅳ期）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，接受埃克替尼 125mg9 每天三次口服给药，直至出现疾病进展或出现不能耐受的毒性。受试者的人口学资料和疾病特征见表 8。

219 例中有 133 例受试者获得肿瘤缓解（CR/PR），75 例患者病情稳定（SD），ORR 为 60.7%（133/219），DCR 为 95.0%（208/219），较其他人群的疗效更优，见表 9。

本品分别在22例健康受试者和71例晚期NSCLC患者中分别进行了不同剂量单次和多次给药的药代动力学研究；口服后吸收迅速，分布广泛。平均血浆半衰期为约6小时，健康志愿者和癌症患者没有明细区别。埃克替尼口服7-11天后达到稳态，没有明显的蓄积。 吸收 药代动力学结果显示，晚期NSCLC患者单次口服125mg剂量后埃克替尼吸收迅速，达峰时间在0.5-4hr，平均Cmax分别为1400±547.52ng/mL，平均AUCo-last为3.4±1.21hr·mg/L。受试者每日3次每次口服125mg，连续7-11日可达到稳态。达稳态以后，受试者单次使用125mg后的达峰时间分别在1.5hr(0-4hr)；平均Cmax为1860±721.84ng/mL；平均AUCo-last为5.89±2.21hr·mg/L。 在健康受试者中高热卡食物可显著增加其吸收，Cmax增加59%，AUC增加79%。在晚期NSCLC患者中没有比较食物对吸收的影响。 分布 晚期NSCLC患者单次口服150mg（空腹服用）后，平均CL/F为13.3±4.78L/hr；平均Vz/F为115±63.26L。125mg剂量组肾累积排泄量Ae24h未0.234±0.1mg。125mg剂量组埃克替尼经尿排泄百分比为0.187%。 达到稳态后，受试者单次服用125mg后，肾累积排泄Ae8h为0.544±0.31mg，埃克替尼经尿排泄百分比为0.436%。 空腹和餐后服用埃克替尼的平均分布容积分别为355L和113L，提示其在组织内分布广泛。 代谢 体外试验表明，埃克替尼主要通过细胞色素P-450单加氧酶系统的CYP2C19和CYP3A4代谢，对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用，未发现对大鼠肝P450酶明显诱导作用。 埃克替尼在人体主要代谢器官为肝脏，共有6个主要代谢途径，并存在29种代谢产物，其中19中Ⅰ相答谢产物，10种Ⅱ相代谢产物。埃克替尼在Ⅰ相代谢时就发生了多步骤氧化反应。Ⅰ相代谢反应为4-羟基唑啉环的侧链开环与开环后氧化反应、苯乙炔环15位羟基化和14位乙炔氧化，Ⅱ相代谢反应为葡萄糖醛酸与硫酸结合反应。 单次给药时五种主要代谢产物Cmax总和为原药的19%～29%，其半衰期在5～16.5小时之间。多次连续给药后，五种主要代谢产物在7天左右达到稳态，其Cmax和AUC总和均为原药的18%，谷浓度总和相当于原药的29%。 消除 空腹和餐后服用埃克替尼总的血浆清除率分别为46L/hr和22L/hr。主要通过粪便与尿液排泄（79.5%），其中粪便排泄占74.7%。排出形式以代谢产物为主（81.4%），原型药物占18.6%。 尚未针对特殊人群如老年人、儿童、肝肾功能损伤人群进行药代动力学研究。

片剂

125mg

铝塑铝包装。每板21片，每盒装1板。

遮光、密封保存。

242.50元起

24个月

L01XE

国药准字H20110061