Daunoblastina说明书

Daunorubicin Hydrochloride for Injection

盐酸柔红霉素

化学名称：（1S，3S）－3－乙酰基－1，2，3，4，6，11－六氢－3，5，12－三羟基－10－甲氧基－6，11－二氧－1－并四苯基－3－氨基－2，3，6－二脱氧基－α－L－来苏吡喃糖甙盐酸盐 分子式：C₂₇H₂₉NO₁₀ ·HCl 分子量：563.98 辅料名称：甘露醇

本品为桔红色疏松冻干块状物。

(1)急性粒细胞性白血病：无论是单一使用柔红霉素或者与其它抗肿瘤药物合用，柔红霉素均适用于治疗该病的各个分期。亦用于治疗早幼粒性白血病。 (2)急性淋巴细胞性白血病：用柔红霉素治疗该病，缓解率很高，但由于其副作用大及尚有其它有效治疗方法，故柔红霉素只适用于那些对其它药物已产生耐药的病例。在急淋急性期联合使用柔红霉素，强的松和长春新碱已证实十分成功。 (3)其他肿瘤：已观察到柔红霉素对神经母细胞瘤及横纹肌肉瘤有良好的疗效。

柔红霉素口服无效。须避免肌肉注射或鞘内注射。只能静脉注射给药，应先点滴生理盐水，以确保针头在静脉内。然后才在这一通畅的静脉输液管内注射柔红霉素。这项技术可减少药物外渗的危险性及保证在注射完毕后可冲洗静脉。柔红霉素切不可与肝素混合。因这类药物在化学性质上不相配伍，可产生沉淀物。柔红霉素可与其它抗白血病药物联合应用，但切不可用同一只针筒来混合这些药物。 单一剂量从0.5mg/kg至3mg/kg。0.5mg/kg-1mg/kg的剂量须间隔1天或以上，才可重复注射；而2mg/kg的剂量则须间隔4天或以上才可重复注射，虽然很少应用2.5mg/kg-3mg/kg的剂量，这个剂量须间隔7-14天才重复注射。每个病人需要注射的次数不同，每个病人应根据各自对药物的反应和耐受性，以及各自的血象和骨髓象情况来调整剂量，亦应考虑与其它抗肿瘤药物合用时，应调整剂量。无论成人或儿童，总剂量不能超过20mg/kg(见注意事项），肝功能不良的病人须减量，以避免药物毒性的增强。

骨髓抑制及心脏毒性是最重要的不良反应（见注意事项）。脱发是常见不良反应，不过治疗停止后可恢复正常。口腔炎如果不是由于肿瘤本身所表现的，会在注射药物5-10天后出现，其特点是溃烂区域的疼痛，特别是在舌两侧有舌下粘膜区域。可出现消化道症状如恶心、呕吐、腹泻，如果注射柔红霉素发生药物外渗会导致严重的坏死。有报导，选用小静脉注射或一条静脉重复多次注射，可造成静脉硬化症（见给药途径）。

1.对活性成分或辅料过敏； 2.对蒽环类药物的活性成分或辅料过敏； 3.持续的骨髓抑制； 4.存在严重的感染； 5.严重的肝脏（Child-Pugh分级C级[总分10-15]）或肾脏功能损伤（肾小球滤过率小于10mL/min或血清肌酐大于7.9mg/dL）； 6.心肌功能不全； 7.近期发生过心肌梗塞； 8.严重心律失常； 9.如既往使用过最大累积剂量的盐酸柔红霉素（成人500-6--mg/㎡,2岁以上儿童为300mg/㎡，2岁以下儿童为10mg/kg)或其他蒽环类药物，则不得继续使用盐酸柔红霉素，否则，患者发生致命的心脏毒性的风险将显著增加； 10.妇女在治疗期间不得哺乳。

特殊提示 在操作盐酸柔红霉素时，需避免皮肤和粘膜的直接接触。因为盐酸柔红霉素具有潜在的致突变和致癌作用，需加强医护人员的安全警示。此外，由于患者的排泄物和呕吐物可能含有柔红霉素或其活性代谢产物，也应特别注意防止接触。孕妇不得接触细胞抑制剂类药物（包括柔红霉素）。 使用注意事项 相关的禁忌症是严重的全血细胞减少或仅白细胞/血小板减少。 进一步相关的禁忌症是严重心律失常，特别是临床表现为血液动力学改变和心衰的室性心动过速或心律失常或曾有此类疾病病史、心肌梗死、严重的肝肾疾病、怀孕及患者总体健康状况差。主治医生需根据每一位患者的具体情况权衡利益与风险。 由于盐酸柔红霉素具有免疫抑制作用，因此未经控制的感染，特别是病毒感染(如带状疱疹)在用药后可能恶化至危及生命的程度。 对既往接受过放疗、正在或计划进行放疗的患者要特别注意。正在接受盐酸柔红霉素治疗的患者，照射区域发生局部反应(放射治疗回忆反应)的风险增加。患者既往接受过纵隔放疗会增加盐酸柔红霉素的心脏毒性。 盐酸柔红霉素治疗开始前，患者应已从之前的细胞毒药物治疗的急性毒性反应(如口腔炎、中性粒细胞减少、血小板减少和全身性感染)中恢复。 血液系统毒性 在接受治疗剂量的所有患者中都将发生骨髓抑制。可逆性的骨髓抑制为剂量依赖性，主要表现为白细胞减少、粒细胞减少(中性粒细胞减少)和血小板减少。较少发生贫血。在开始给药后8-10天达到最低点。骨髓通常在末次给药后的第2～3周恢复。 为避免骨髓毒性综合征，在治疗前和治疗过程中都应该对患者的血细胞计数进行仔细监测，包括白细胞、粒细胞、血小板和红细胞。骨髓抑制的临床表现有发热、感染、脓毒血症/败血症、感染性休克、出血和组织缺氧，这些症状甚至可导致患者死亡。对于严重感染和/或出血情况应进行及时有效的治疗。对于骨髓抑制可能需要进行强化支持治疗。 继发性白血病：有报道在使用蒽环类药物包括柔红霉素的患者中出现了继发性白血病，可伴或不伴白血病前期症状。下列情况下出现继发性白血病更为常见：与作用机制为破坏DNA结构的抗癌药物联合使用时，与放疗联合应用时，或患者既往多次使用细胞毒药物时，或者蒽环类药物剂量加量时。此类白血病的潜伏期通常为1～3年。 心脏毒性 发生心脏毒性是使用盐酸柔红霉素的主要风险之一。 盐酸柔红霉素的心脏毒性损害主要表现为两种形式。剂量依赖性的急性事件表现为室上性心律失常(窦性心动过速、室性早搏、房室传导阻滞)和/或非特异性心电图(ECG)异常(ST-T波改变、QRS波群低电压、T波改变)。心绞痛、心肌梗死、心内膜心肌纤维化、心包炎/心肌炎也有所报道。迟发性心脏毒性可导致充血性心力衰竭，特别是在盐酸柔红霉素的高累积剂量后发生。迟发性心脏毒性有时在柔红霉素治疗中发生，但也常在治疗结束后数月至数年中发生，临床表现为全心衰竭，有时因急性心衰导致患者死亡。这些不良反应的严重程度和发生频率取决于盐酸柔红霉素的累积剂量。 建议在治疗前、治疗中及治疗后仔细监测心脏功能，以尽早发现心脏并发症的风险。对于常规监测，最常用的方法是ECG及测定左室射血分数(LVEF)(UCG，多门核素血管造影术MUGA扫描)。 成人的最大累积剂量约为550mg/㎡，2岁以上儿童约为300mg/㎡，2岁以下儿童约为10mg/kg体重。 发生心脏毒性的风险因素包括活动性或隐匿性心血管疾病、目前或既往接受过纵膈/心脏周围区域的放疗、既往采用其它蒽环类或蒽二酮类药物治疗、同时使用其他抑制心肌收缩功能的药物或具有心脏毒性的药物(例如曲妥珠单抗)。除非患者的心脏功能得到严密的监测，否则包括柔红霉素在内的蒽环类药物不能与其它具有心脏毒性的药物同时使用。患者在停止使用其它具有心脏毒性的药物，特别是具有长半衰期的药物(例如曲妥珠单抗)之后接受蒽环类药物，也可能会增加发生心脏毒性的风险。在这些情况中，当成人累积剂量超过400mg/m2时，需要特别小心。 老年患者、有心脏病史或明显高血压和胸部放疗史的患者，发生心脏毒性的程度会更深。儿童中也具有相似的特点。在这些情况下，成人总累积剂量应不超过400mg/㎡。由于儿童及成人中发生心脏毒性的风险增加，建议进行长期的心脏功能的随访。 在儿童中进行的数项长期研究提示，使用蒽环类药物后，可能会经过很多年的潜伏期才发生充血性心力衰竭并呈进行性的改变。 与成人相比，较低累积剂量的蒽环类药物也可能导致儿童出现临床心脏功能异常。Steinherz等(JAMA，Sep 25，1991-Vol 266，no.12)报道了接受多柔比星及盐酸柔红霉素治疗的201例患儿中心脏毒性的长期影响。患儿中多柔比星和/或盐酸柔红霉素的累积剂量达到200～1275mg/㎡（中位值450mg/㎡），并有部分患儿接受纵隔放疗。治疗在4～20年前完成（中位值7年）。假定多柔比星的心脏毒性与盐酸柔红霉素的毒性相当。心脏泵血功能受损定义为超声心动图中缩短率低于29%，或同位素心肌显像中的射血分数低于50%，或体力活动下降。当蒽环类药物的累积剂量低于400mg/㎡时，心脏功能受损的发生率为11%；剂量为400～599mg/㎡时，发生率为28%；剂量为600～799mg/㎡时，发生率为47%；累积剂量大于800mg/㎡的7例患儿全部发生了心脏功能受损（发生率为100%）。在每一个累积剂量水平，放疗均增加了心脏功能受损的发生率。201例患儿中的9例还发生了其他心脏相关症状：心功能不全、传导异常及心律不齐。在这9例患儿中，4例的症状首次出现在化疗结束后的12～18年。 肝脏损伤 盐酸柔红霉素主要在肝脏中代谢并随胆汁排泄。为了避免并发症，建议在开始柔红霉素治疗前进行肝功能的监测。肝功能受损时需根据血清胆红素的水平减量（见[ 用法用量]和[ 禁忌]）。 肾脏功能受损也可导致毒性增加，开始治疗前应监测肾功能。 白血病细胞的大量死亡会导致高尿酸血症和尿酸性肾病，可能损伤肾功能，特别是在治疗前有白细胞计数增高时。其严重程度取决于总的肿瘤细胞数。在急性白血病的首次化疗时，应预防性口服别嘌呤醇，以避免上述原因所导致的肾小管损伤伴肾功能衰竭。还可能会诱发肾病综合征。 开始化疗后，需监测血尿酸、钾、钙、磷及肌酐水平。水化、碱化尿液、预防性口服别嘌呤醇防止高尿酸血症，可降低肿瘤溶解综合征导致的并发症风险。 免疫抑制作用/感染易感性增加 正在接受包括柔红霉素在内的化疗药物治疗的患者会产生免疫妥协作用，此时接种活疫苗或者减毒活疫苗，可能会产生严重甚至致命的感染。正在接受柔红霉素治疗的患者应当避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或灭活疫苗；但是，对这些疫苗的免疫应答可能会降低。 胃肠道反应 柔红霉素可引起恶心和呕吐。严重的恶心和呕吐会造成脱水。可通过采取适当的止吐治疗来防止或减轻恶心、呕吐的发生。 接受柔红霉素治疗的患者可能发生粘膜炎（主要是口腔炎，其次是食管炎）。粘膜炎/口腔炎一般出现在给药后早期，如果情况严重，可在数日内进展为粘膜溃疡。大多数患者会在治疗的第3周恢复。 全身性症状和注射部位反应 静脉注射时，发生药液外渗后会导致局部刺激和与药液外渗量有关的严重蜂窝织炎、痛性溃疡和软组织坏死。某些情况下甚至需要手术处理。有可能产生不可逆的组织损伤。也可能发生局部静脉炎、血栓性静脉炎和/或静脉性硬化/静脉硬化，特别是将盐酸柔红霉素注射入小血管或同一血管内反复注射。按照推荐的给药流程操作可以尽可能的减少注射部位静脉炎/血栓性静脉炎的发生（见[ 用法用量]）。 输注时一旦出现药物外渗的症状或体征，应立即停止输注。 皮肤及皮下组织异常 脱发：对于采用全剂量柔红霉素治疗的患者，全身各个部位的毛发几乎都会出现完全脱落，包括胡须和头发、腋毛和阴毛。这种不良反应可能会使患者感到苦恼，但是通常都是可逆的，一般在治疗停止后2至3个月会出现毛发再生。 生殖系统及乳腺异常 盐酸柔红霉素可抑制生育力。可能造成停经和精子缺乏。严重程度为剂量依赖性。可能会造成不可逆的生育障碍（见[ 孕妇及哺乳期妇女用药]）。 对驾驶及操作机器能力的影响 盐酸柔红霉素可引起恶心和呕吐，有时可导致患者驾驶或操作机器能力的损害。

药物过量和中毒 单次高剂量柔红霉素会导致急性心肌变性（24 小时内）和严重的骨髓抑制（10－14 天内）。 有报道蒽环类药物过量后，可在数个月后发生心脏损害。 中毒的治疗 对于盐酸柔红霉素尚无特定的解毒剂。如心脏功能降低，需请心脏科医生会诊并停用柔红霉素。发生显著的骨髓抑制时，应采取适当的支持治疗，这取决于哪一个骨髓造血系统受影响最深，例如，将患者转移至无菌病房会输注所缺乏的细胞成分。 药液外渗 静脉注射时发生药液外渗可导致局部组织坏死及血栓性静脉炎。一旦注射部位出现烧灼样疼痛，说明出现了药液外渗。 药液外渗的治疗 如发生药液外渗，应立即停止注射或输注。首先应保留针头与原位，并在稍稍抽吸后拔出。建议在患处2倍面积大小的皮肤上涂抹99%的二甲亚砜（DMSO），每10cm2皮肤涂抹4滴，每日重复3次至少持续14天。如有必要，应考虑进行清创术。由于作用机制相反，将患处降温。例如减少疼痛，应在使用DMSO后进行（血管收缩比血管舒张）。其他文献报道的治疗措施存在争议，且效果不明。

柔红霉素的给药剂量一般按照病人的体表面积计算（㎡），但对于小于2 岁的病人（或体表面积小于0.5㎡），建议采用体重（kg）代替体表面积计算用量。 柔红霉素诱导缓解儿童的急性粒细胞性/急性淋巴细胞性白血病。在联合治疗中柔红霉素的剂量范围为0.5－1.5mg/kg/次（25－45mg/㎡/次），给药频率取决于治疗方案。对于年龄大于65 岁的老年病人，柔红霉素单独给药时应减至45mg/㎡，联合给药时应减至30mg/㎡。生育力及避孕措施 柔红霉素可引起人类精子染色体的损伤。 由于可能导致不可逆的不育症，男性患者应在接受柔红霉素治疗前进行有关保存精子的咨询。男性患者使用柔红霉素治疗时及治疗结束后6个月内应采取有效的避孕措施。 育龄期妇女在使用柔红霉素治疗时应采取有效的避孕措施。完成柔红霉素治疗后计划怀孕的妇女，建议进行遗传咨询。 孕妇 动物实验显示柔红霉素具有生殖毒性（见“药理毒理”）。与其他大多数抗癌药物相同，柔红霉素对动物油胚胎毒性、致畸、致突变和致癌作用。虽然少数妇女在妊娠的中-末期使用柔红霉素后产下了正常的婴儿，但尚缺乏或仅有有限的在孕妇中使用柔红霉素的数据。 根据实验数据，该药物用于孕妇时需考虑可能的致畸作用。怀孕期间不应使用柔红霉素，只有当权衡潜在益处大于对胎儿的潜在风险时，才能在怀孕期间使用柔红霉素。对于必须使用柔红霉素治疗的育龄妇女，应告知其对胎儿的潜在风险并建议患者在治疗期间避免怀孕。如果在怀孕期间使用该药物，或者患者在使用该药物时受孕，应向这些妇女告知柔红霉素对胎儿的潜在危害。应当进行可能的遗传咨询。无论如何，在怀孕阶段接受过柔红霉素治疗的孕妇的胎儿或产下的新生儿，都应当进行心脏功能的检查及血细胞计数。目前尚不清楚柔红霉素或其他代谢产物是否经人类乳汁排泄，但其他蒽环类药物经乳汁排泄。哺乳期妇女不应使用柔红霉素（见“禁忌”）。

D级：

不相容性： 磷酸钠溶液、安曲南、别嘌醇钠、氟达拉滨、哌拉西林/三唑巴坦和氨茶碱等混合不相容。柔红霉素可以和其它抗肿瘤药物联合使用，但建议不要在同一注射器中混合。 与其它药物的相互作用及其它形式的相互作用 柔红霉素经常与其它细胞毒药物联合用药，作为化疗方案的一部分与具有相似药理作用的药物结合，会增加毒性，而且应特别考虑骨髓抑制。柔红霉素与有心脏毒性和作用于心脏的药物合用应在治疗过程中特别监控心功能。合并使用影响肝肾功能的药物也将影响柔红霉素的毒性和/或药效。

Actavis Italy S.p.A.

86978720000832

众所周知，葸环类药物可能对真核细胞的各种生物化学和生物学功能产生干扰作用，有关柔红霉素的细胞毒性和/或抗增殖作用的确切机制目前尚未完全清楚。该药物可能通过与DNA形成分子复合物来抑制DNA和DNA-依赖性RNA的合成：更确切的说，是药物分子的平面环插入到核苷酸的碱基对之间，使DNA双螺旋无法解开，阻碍DNA模板进行复制。柔红霉素还能干扰DNA聚合酶的活性，改变基因表达的调控，同时参与氧化还原反应，形成具有高活性或高毒性的自由基。柔红霉素的抗增殖和细胞毒性可能是上述一种或多种机制作用的结果；也可能存在其它作用机制。柔红霉素对处在S期的细胞毒性最大，但是该药物并不具有细胞周期特异性或分裂相特异性。

柔红霉素的LD₅₀对于小鼠、大鼠和狗的分别为17.3-20.0mg/kg、13.0-15.0mg/kg和5.0mg/kg。单次给药后主要靶器官为血液淋巴细胞生成系统和消化道，特别是狗的消化道。兔、狗和猴进行重复给药后的毒性研究表明，柔红霉素在这些物种的主要靶器官为血液淋巴生成系统、胃肠道、肾、肝脏和生殖器官。亚急性和心脏毒性研究表明，柔红霉素对所有实验动物均有心脏毒性。大多数体内和体外实验表明，柔红霉素有基因毒性、生殖器官毒性，对大鼠和兔有胚胎毒性及对大鼠的致畸作用。没有关于动物出生前后时期使用柔红霉素的信息以及该化合物是否随乳汁排泄。与其它蒽环类抗生素和细胞毒类药物一样，对大鼠有致癌性。毒性研究表明，该药的溢出会导致组织坏死。

吸收：柔红霉素不能经胃肠道吸收。因为它对组织极具刺激性，因此必须通过静脉途径给药，在这些情况下可以被完全吸收。 分布：静脉给药时，柔红霉素可以广泛地分布到各种组织中，在脾脏、肾脏、肝脏、肺和心脏中的浓度最高。柔红霉素不能通过血脑屏障，但是可以通过胎盘。 代谢：柔红霉素在肝脏中可以被彻底代谢，在其他组织中可以通过细胞质中的醛酮还原酶的作用来代谢。给药后一个小时血浆中的主要成分是活性代谢产物柔红霉素（13-OH柔红霉素）。随后，通过糖苷键的还原裂解反应代谢产生的各种糖苷配基化合物，只具有极小的或无细胞毒性；随后这些代谢产物在微粒体酶的作用下依次发生脱甲基反应，及与硫酸和葡萄糖醛的结合反应。 排泄：通过静脉内快速给药后，柔红霉素及其代谢产物的血浆浓度以三相形式下降，而未经修饰的柔红霉素的血浆浓度则以双相形式下降。柔红霉素在初始相的平均血浆半衰期大约为45分钟。在终末相大约为18小时。柔红霉素醇的终末半衰期在24小时以上。柔红霉素及其代谢产物通过尿液和胆汁排泄。40%的药物通过胆汁排泄，通过尿液排泄的药物及其代谢产物占给药剂量的14-23%，大部分药物在前3天被排除体外。在给药24小时后，尿中排泄的主要形式是柔红霉素醇。

注射剂(冻干)

20mg

玻璃瓶；包装规格：1 瓶/盒

密闭，阴凉干燥处保存。 药物溶液须避光保存。室温下24 小时或4-10℃温度下48小时，药物保持稳定。 药物应远离儿童贮放。

85.00元

36 个月

H20130940

国家基本药物目录;国家基本医疗保险和工伤保险药品