维康达说明书_医药百科

维康达说明书

Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules

药品成分：

替吉奥

化学成分：

本品为复方制剂，其组份为：替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾。

性状：

本品为硬胶囊剂,内容物为白色或类白色颗粒或细粉。

适应症：

不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

用法用量：

替吉奥胶囊联合顺铂用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

一般情况下，根据体表面积按照下表决定成人的第一次剂量。用法为每日 2 次、早晚餐后口服，连续给药 28 天，休息 14 天，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。

可根据患者情况增减给药量。每次给药量按 40 mg、50 mg、60 mg、75 mg 四个剂量等级顺序递增或递减。若未见本药所导致的实验室检查（血常规、肝肾功能）异常和胃肠道症状等安全性问题，且医师判断有必要增量时，则可按照上述顺序增加一个剂量等级，上限为 75 mg/次。如需减量，则按照剂量等级递减，下限为 40 mg/次。连续口服 21 天、休息 14 天，给药第 8 天静脉滴注顺铂 60 mg/m2，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。

用法用量的注意事项:

可根据患者情况，参照下述标准增减给药量。

每个周期内增量不得超过一个剂量等级。

若需缩短化疗间期，须确认无本药所导致的实验室检查（血常规、肝肾功能）异常和胃肠道症状等安全性问题，但化疗间期不得少于 7 天。不能手术或复发性乳腺癌患者缩短化疗间期的安全性尚未得到证实（无临床用药经验）。

为避免骨髓抑制和暴发性肝炎等严重不良反应，每次化疗开始前须进行实验室检查（血常规和肝肾功能），全面观察患者的状况，化疗期间至少每 2 周进行 1 次检查。如发现任何异常，必须采取相应措施，如延长化疗间期、按上述规定减量或停药。第一治疗周期或增量时更须密切观察和检查（详见【临床试验】）。

基础研究（大鼠）发现空腹服药可改变奥替拉西钾的生物利用度，导致其对氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用减弱，从而降低本药的抗肿瘤作用，故须餐后服用。

患者使用注意事项:

患者用药时应注意:

本药为铝塑泡罩包装（PTP），应告知患者服药前需将药物由泡罩中压出。曾有报道患者误将铝箔板服下，导致食道穿孔，引起严重并发症如纵膈炎。

不良反应：

替吉奥胶囊联合题铂用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌忠者:一股情况下，根据体表面积按照下表决定成人的首次剂量。用法为每日2次，早晚餐后口服，连续给药28天，休息14天，为一个治疗周期。给药直至患者病情想化或无法耐受为止。

禁忌：

对替吉奥胶囊的组成成份有严重过敏史的患者禁用。

重度骨髓抑制的患者禁用（可能会加重骨髓抑制）。

重度肾功能异常的患者禁用旧 5-FU 分解代谢酶抑制剂-吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致 5-FU 的血药浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应（详见【药代动力学】）。

重度肝功能异常的患者禁用（可能会加重肝功能异常）。

正在接受其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药治疗（包括联合治疗）的患者禁用（详见【药物相互作用】）。

正在接受氟胞嘧啶治疗的患者禁用（详见【药物相互作用】）。

正在接受索利夫定及其结构类似物（溴夫定）治疗的患者禁用（详见【药物相互作用】）。

妊娠或有可能妊娠的妇女禁用（详见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

警告：

1. 本药仅可用于有必要使用替吉奥胶囊的肿瘤患者。患者须在具备急救设施的医院就诊，并在有丰富肿瘤化疗经验的医生指导下使用。在决定使用含替吉奥胶囊化疗方案前，应仔细阅读所有合并用药的说明书，在化疗开始前，须向患者详细解释疗效和风险，并取得患者本人或其监护人的知情同意。 2. 与传统的口服氟尿嘧啶类药物不同，替吉奥胶磊的剂量限制毒性（DLT）是骨髓抑制（详见【不良反应】），须经常进行实验室检查，并严密观察检查结果。 3. 本药有可能导致重度肝功能异常，如暴发性肝炎，须定期检查肝功能并严密观察，以便尽早发现肝功能异常，若发现早期肝功能异常或乏力伴随食欲减退等症状，须严密观察。若发现黄疸（巩膜黄染），须立即停药，并采取相应措施。 4. 本药与其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药，含氟尿嘧啶类药物的化疗方案[如亚叶酸盐/替加氟-尿嘧啶（UFT）联合化疗]、抗真菌药氟胞嘧啶等合用，可能导致严重造血功能障碍等不良反应（见【药物相互作用】）。 5. 本药不得与索利夫定或溴夫定等抗病毒药合用，可能导致严重造血功能障碍等不良反应，部分患者可危及生命（详见【药物相互作用】）。 6. 使用本药前须仔细阅读本说明书并严格遵守

注意事项：

1、与用法用量有关的注意事项
（1）治疗过程中，若出于治疗需要而必须缩短停药周期，则必须确认不出现与本品有关的临床检查值（血液学检查、肝肾功能检查）异常及消化道症状，无安全性问题。停药周期至少不得少于7天。对于不能手术或复发性乳腺癌患者缩短停药周期的安全性尚未确立（无使用经验）。
（2）为避免发生骨髓抑制、重症肝炎等严重的副作用，于各周期开始前及给药期间每2周至少进行1次临床检查（血液学检查、肝肾功能检查等），密切观察患者状态。发现异常情况应采取延长停药时间、减量、中止给药等适当措施。特别是在第1周期及增加剂量时应经常进行临床检查（参照临床试验项）。
（3）基础研究表明，大鼠空腹给药时奥替拉西钾的生物利用度变化较大，可抑制5-FU的磷酸化而使抗肿瘤作用减弱，因此本品应饭后服用。
（4）非小细胞癌患者，超出Ⅱ期临床后期研究中的用法用量（连续21天口服本品，第8天给予顺铂60mg/m2）的有效性及安全性尚未确立。
（5）本品合并胸部和腹部放疗的有效性及安全性尚未确立。

2、以下患者应慎用
（1）骨髓抑制患者。
（2）肾功能障碍患者。
（3）肝功能障碍患者。
（4）合并感染的患者。
（5）糖耐量异常的患者。
（6）间质性肺炎或既往有间质性肺炎史的患者。
（7）心脏病患者或既往有心脏病史的患者。
（8）消化道溃疡或出血的患者。

3、重要注意事项
（1）停用本品后，至少间隔7天以上再给予其他氟尿嘧啶类抗肿瘤药或抗真菌药氟胞嘧啶。
（2）停用氟尿嘧啶类抗肿瘤药或抗真菌药氟胞嘧啶后，亦需间隔适当的时间再给予本品。
（3）曾有报道，由于骨髓抑制引起严重感染（败血症），进而导致败血症性休克或弥散性血管内凝血甚至死亡，因此须注意感染、出血倾向等症状的出现或恶化。
（4）育龄期患者需要给药时，应考虑对性腺的影响。
（5）曾有报道，不排除本品可导致间质性肺炎恶化甚至死亡，因此在使用本品时，须确认有无间质性肺炎，用药过程中应密切观察呼吸状态，有无咳嗽、发热等临床症状，并进行胸部X线检查。注意间质性肺炎的出现和恶化。发现异常情况应停药并采取适当措施。[特别是非小细胞肺癌患者，发生间质性肺炎等肺功能损害的可能性大于其他肿瘤患者。]

药物过量：

一旦发生药物过量，应密切监控，并进行支持，对症治疗。

用药人群：

妊娠或可能妊娠的妇女禁用替吉奥胶囊。[妊娠妇女服用UFT后曾发生新生儿畸形。另外，动物试验也曾发现致畸作用（妊娠大鼠和家兔连续口服替吉奥胶囊（相当于替加氟7mg/kg和1.5mg/kg）发现胎儿内脏异常、骨骼异常和骨化延迟）]。哺乳期妇女服用替吉奥胶囊时应停止哺乳[尚无临床资料，但动物（大鼠）试验发现替吉奥胶囊可经乳汁排泄]。低体重出生儿、新生儿、婴儿、幼儿和儿童使用替吉奥胶囊的安全性尚未得到验证[尚无临床资料。如儿童必须使用替吉奥胶囊，须考虑其对性腺的影响。由于老年人的生理功能下降，须慎重使用本药。

FDA妊娠药物分级：

D级：

药物相互作用：

（1）药物合用的禁忌（本品不得与下列药物合用）
（2）合并用药注意事项（该产品与下列药物合用时需注意）

生产企业：

山东新时代药业有限公司

药品图片：

药品本位码：

86904188000473,86904188000466

药理作用：

替吉奥可抑制裸鼠（大鼠和小鼠）人胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和肾癌皮下移植的生长，可延长小鼠Lewis肺癌和L5178Y转移模型生存时间，抑制人胃癌和结直肠癌细胞系同位移植裸鼠模型的肿瘤生长。替吉奥胶囊由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奥替拉西钾（Oxo）组成。其作用机制为：口服后FT在体内逐渐转化成5-氟尿嘧啶（5-FU）。CDHP选择性可逆抑制存在于肝脏的5-FU分解代谢酶——DPD，从而提高来自FT的5-FU的浓度。伴随着体内5-FU浓度的升高，肿瘤组织内5-FU磷酸化产物——5-氟核苷酸可维持较高浓度，从而增强抗肿瘤疗效。Oxo口服后分布于胃肠道，可选择性可逆抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，从而选择性抑制5-FU转化为5-氟核苷酸，从而在不影响5-FU抗肿瘤活性的同时减轻胃肠道毒副反应。 5-FU的主要作用机理是通过其活性代谢产物FdUMP和dUMP与胸腺嘧啶核苷酸合成酶竞争性结合，同时与还原型叶酸形成三聚体，从而抑制DNA的合成。另外，5-FU转化为FUTP并整合至RNA分子，从而破坏RNA功能。

毒理研究：

一般毒性:
大鼠、犬/和猴重复给药后的毒性反应与给予抗癌药物有关，此类药物会对快速分裂的细胞产生毒性效应，如贫血、免疫和消化系统功能下降、精`子生成受阻、以及雄性和雌性生殖器官萎缩。
替吉奥对大鼠（足垫和尾部角化症）和犬（皮肤结痂和糜烂）产生多种皮肤不良反应。此外，犬重复给药后可见犬皮肤和眼睛色素沉着过多、角膜混浊；大鼠重复给药后可见白内障。这些变化是可逆的。

生殖毒性:
替吉奥对雄性和雌性大鼠生育力未见不良影响。妊娠大鼠和兔经口给予替吉奥（相当于替加氟 7 mg/kg 和 1.5 mg/kg），可见胎仔内脏异常、骨骼异常和骨化延迟。主要是由于替加氟（5-FU）的毒性导致临床剂量下的发育毒性风险很高，而 Oxo 的影响较小。

遗传毒性:
替吉奥在回复突变试验中呈阴性。替吉奥在中国仓鼠肺细胞处理 48 小时可诱导染色体突变，其组分 Oxo 对 CHL 染色体可引起突变，而 CDHP 不引起突变。替吉奥体内引起小鼠骨髓细胞染色体轻微断裂。

临床试验：

⑴ 联合治疗 SPIRITS试验：在一项以305例日本晚期胃癌患者为对象，比较替吉奥胶囊单药（以下简称单药组，连续28天口服替吉奥胶囊40～60mg/次，每日2次，每6周重复）和替吉奥胶囊联合顺铂治疗（以下简称联合治疗组，连续21天口服替吉奥胶囊40～60mg/次，每日2次，第8天给予顺铂60mg/m2，每5周重复）的多中心Ⅲ期随机对照试验中，主要终点指标为总生存期（OS），次要指标为无进展生存时间（PFS）和肿瘤缓解率。两组的患者基线特征是均衡可比。在分析的298例患者中，联合治疗组（148例）和单药组（150例）中位生存时间分别为13个月和11个月，组间总生存期Hazard比为0.77（95%置信区间0.61-0.98，Log-rank检验p=0.04），与单药组相比，联合治疗可降低死亡风险约23%；两组中位PFS分别为6个月和4个月，Hazard比为0.57（95%置信区间0.44-0.73，Log-rank检验p<0.0001），与对照组相比，本品/顺铂联合化疗可降低复发风险约43%。另外在193例可评价靶病灶病例中，联合治疗组和单药组的客观缓解率分别为54%（95%置信区间43-65%）和31%（95%置信区间23-41%；Fisher检验，p=0.002）。 SC-101试验：一项由中国15个研究中心参加的随机对照多中心临床研究，230例晚期胃癌患者随机分为替吉奥单药组（以下简称单药组，80例，连续28天口服替吉奥胶囊40～60mg/次，每日2次，每6周重复）、替吉奥联合顺铂组（以下简称联合治疗组，76例，连续21天口服替吉奥胶囊40～60mg/次，每日2次，第8天给予顺铂60mg/m2，每5周重复）和氟尿嘧啶联合顺铂组（以下简称对照组，74例，氟尿嘧啶600mg/m2/日静脉输注，顺铂20mg/m2/日，静滴30分钟，第1～5天给药，每4周重复）。所有患者均需坚持给药，直至肿瘤进展或无法耐受。其中对照组治疗失败患者可继续使用替吉奥单药进行二线治疗。主要观察指标为肿瘤缓解率，次要指标为总生存期（OS）和治疗失败时间（TTF）。三组患者的基线人口特征均衡可比。独立疗效评价委员会对影像学资料按照RECIST标准进行评价，结果显示，在224例患者中，联合治疗组（74例）、单药组（77例）和对照组（73例）肿瘤缓解率分别为37.8%、24.7%和19.2%，联合治疗组显著优于对照组（CMH检验，p=0.021）；对照组治疗失败后有41例患者接受了替吉奥单药二线治疗，肿瘤缓解率为14.6%。联合治疗组、单药组和对照组的中位OS分别为433天、267天、309天（对照组生存期含41例治疗失败后转至替吉奥单药二线治疗病例），联合治疗组显著优于对照组（Log-rank检验，p=0.038）和单药组（Log-rank检验，p＜0.001）；中位TTF分别为159天、126天和85天，联合治疗组显著优于对照组（Log-rank，p＜0.001）和单药组（Log-rank，p=0.008）。 ⑵ 单药治疗总结口服替吉奥胶囊（每日80-150mg，按替加氟计）每日2次的临床试验结果，胃癌有效率为46.5%（60/129）。该结果包括在日本进行的以消化道肿瘤为对象的本品单药化疗早Ⅱ期试验和以胃癌为对象的2项晚Ⅱ期临床试验。各试验详细情况如下。早Ⅱ期试验：以晚期胃癌为对象，连续28天口服替吉奥胶囊50-75mg/次，每日2次，每6周重复，给药2周期以上。共入选31例，可评价疗效病例28例（其中复治患者9例），客观缓解率为53.6%（15/28、90%置信区间38.4-68.1%）。晚Ⅱ期临床试验（胃癌T试验）：以晚期胃癌患者为对象，连续28天口服替吉奥胶囊40～60mg/次，每日2次，每6周重复。共入选51例，均为可评价疗效病例（包括原发病灶评价病例），其中完全缓解1例、部分缓解24例，客观缓解率49%（25/51、95%置信区间35.9-62.3%）。晚Ⅱ期临床试验（胃癌K试验）：以晚期胃癌患者为对象，连续28天口服替吉奥胶囊40~60mg/次，每日2次，每6周重复。共入选51例，其中可评价疗效病例50例（包括原发病灶评价病例），其中部分缓解20例，客观缓解率40.0%（20/50、95%置信区间30.4-58.9%）。

药代动力学：

⑴ 12例肿瘤患者餐后单次口服替吉奥胶囊32-40mg/m2后的药代动力学参数如下表所示。服药72小时内有52.8%的吉美嘧啶（CDHP）、7.8%的替加氟（FT）、2.2%的奥替拉西钾（Oxo）、11.4%的代谢物氰尿酸（CA）和7.4%的氟尿嘧啶（5-FU）从尿中排泄。替吉奥胶囊25-200mg/人口服给药后可见FT、CDHP、Oxo和5-FU的AUC和Cmax呈剂量依赖性增加。替吉奥胶囊32-40mg/m2、每日2次、连续给药28天，给药第1、7、14和28天检测血药浓度，发现其迅速达到稳态水平。即使在连续给药结束后，内源性尿嘧啶仍迅速降低，提示CDHP的DPD抑制作用具有可逆性，未见任何增强作用。 ⑵ 在临床药理学、胰腺癌、胆管癌试验中，详细检测了患者药代动力学指标，根据其血清肌酐值、性别、年龄和体重，利用Cockcroft-Gault公式计算其肌酐清除率（Ccr估算值），据此将其分为肾功能正常组和肾功能轻度异常组，其AUC计算结果如下。 2. 蛋白结合率 FT、CDHP、Oxo和5-FU的人血清蛋白结合率分别为49-56%、32-33%、7-10%和17-20%（体外实验）。 3. 代谢酶研究发现人肝脏微粒体内的细胞色素P450同功酶中，主要参与FT转化为5-FU者为CYP2A6（体外实验）。