和美新说明书

Topotecan Hydrochloride for Injection

盐酸托泊替康

本品主要成份为盐酸托泊替康，化学名为（S）-10-[（二甲基氨基）甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃[3’，4’：6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮盐酸盐。 分子式：C₂₃H₂₃N₃O₅.HCl 分子量：457.9 辅料：酒石酸、甘露醇、盐酸、氢氧化钠。

本品为淡黄色的疏松块状物或粉末。

本品适用于： 初始化疗或序贯化疗失败的转移性卵巢癌病人。 对化疗敏感，一线化疗失败的小细胞肺癌病人。 {对化疗敏感的定义为：一线化疗有效，而且疾病复发至少在化疗结束60天后(III 期临床研究)或至少90天后(II 期临床研究)(见【临床试验】部分)}。

在首次使用本品前，病人基础中性粒细胞数需≥1500个/mm³，血小板数需≥100，000个/mm³，以及血红蛋白水平需大于或等于9g/dL（如有必要，可在输血后应用）。 本品的推荐剂量为每日1次，每次1.25 mg/㎡ ，静脉输注30分钟，连续用药5日，每21日为一个疗程。对病情未进展的病例，由于治疗起效较慢，故建议至少使用本品4个疗程。本品用于卵巢癌的3项临床试验中，治疗起效的中位时间为7.6 ～11.7周 ；用于小细胞肺癌的4项临床试验中，其中位时间为6.1周。 肿瘤治疗中处理中性粒细胞减少症的常规措施为使用如 G-CSF 等药物，或降低用药剂量。 严重中性粒细胞减少症持续 7 天或以上（中性粒细胞计数≤0.5×10⁹/L)、或严重中性粒细胞减少症伴有发热或感染、或因中性粒细胞减少症延迟治疗的患者如需减少用药剂量，用药剂量应该减少0.25mg/㎡/天，至1.0 mg/㎡/天。 如果血小板计数低于 25×10⁹/L，应该同样减少用药剂量。 在临床试验中，如果用药剂量减少到低于1.0mg/㎡ 时，则停止托泊替康静脉注射给药。 合并用药剂量： 如果注射用盐酸托泊替康与其它细胞毒类制剂合并使用，应对剂量进行调整 ( 见【药物相互作用】 ) 。 特殊人群的剂量调整 肝功不全： 肝功不全的病人(血浆胆红素在 1.5～10mg/dL)，毋需调整剂量。 肾功能不全： 对轻度肾功能不全病人(肌肝清除率 40～60 毫升/分)，毋需调整剂量；对中度肾功能不 全病人(肌肝清除率20～39 毫升/分)，推荐剂量为0.75mg/㎡；对重度肾功能不全病人，尚无推荐剂量。 儿童： 由于本品在儿童应用的安全性和有效性研究资料有限，不建议用于儿童。 老年病人： 老年人毋需调整剂量，但肾功能不全者除外。 注射用溶液的配制 本品是一种细胞毒抗癌药物。与其它细胞毒抗癌药物一样，配制本品静脉输液应在垂直层流空气的通风橱内进行，并戴手套和穿防护衣。如果本品溶液污染皮肤，应即刻用水和 肥皂彻底冲洗。如果本品溶液污染粘膜，应即刻用水彻底冲洗。 配制方法： 1mg/瓶规格本品(实际装量超出理论值 10%)，先用 1.1ml 无菌注射用水溶解；在使用 前，按推荐剂量抽取适量体积的上述盐酸托泊替康溶液，用 0.9%氯化钠或 5%葡萄糖液再次 稀释，以得到浓度为 25∼50 μg/ml 的溶液。 稳定性 由于本品不含抗菌防腐剂，配制后的溶液应立即使用。配制好的盐酸托泊替康注射液在 30℃ 以下、不避光可稳定保存 24 小时。

1.血液系统：有白细胞减少、血小板减少、贫血等反应。骨髓抑制(主要是中性粒细胞)是本品的剂量限制性毒性，治疗期间要监测外周血象，在治疗中中性粒细胞恢复至>1500个/mm3，血小板恢复至100000个/mm3，血红蛋白恢复至9.0g/d1方可继续使用(必要时可使用G-CSF或输注成分血)。与其它细胞毒药物联合应用时可加重骨髓抑制。 2．消化系统：恶心、呕吐、腹泻、便秘、肠梗阻、腹痛、口腔炎、厌食。 3．皮肤及附件：脱发、偶见严重的皮炎及搔痒。 4．神经肌肉：头痛、关节痛、肌肉痛、全身痛、感觉异常。 5．呼吸系统：可致呼吸困难。虽然尚不能肯定是否会因此造成死亡，但应引起医生的重视。 6．肝脏：有时出现肝功能异常，转氨酶升高。 7．全身：乏力、不适、发热。 8．局部：静脉注射时，若药液漏在血管外局部可产生局部刺激、红肿。 9．过敏反应：罕见过敏反应及血管神经性水肿。

托泊替康禁用于下列患者： 1.有对托泊替康和/或其辅料严重过敏反应的病史； 2.妊娠或哺乳期妇女； 3.用药开始第一个疗程之前已经有严重的骨髓抑制，表现为基线中性粒细胞计数<1.5×10⁹/L 和/或血小板计数＜100 × 10⁹/L。

注射用本品需在富有化疗经验的医生指导下使用。为及时有效地处理并发症，应在诊断和治疗设施齐备的条件下使用本品。对中性粒细胞小于1500/mm³的病人禁止使用本品。对接受本品治疗的患者，必须注意监测外周血细胞，以及早发现骨髓抑制现象。骨髓抑制主要表现为中性粒细胞减少，严重时可并发感染，甚至死亡。 骨髓功能监测 ：本品仅用于有一定骨髓储备的病人，即在接受化疗前，病人的基础中性粒细胞数需高于1500个/mm³，血小板数需高于100，000个/mm³。在本品治疗后，应经常监测外周血细胞，病人开始下一疗程化疗需具以下条件 ：中性粒细胞数恢复至1000个/mm³以上，血小板数至100，000个/mm³以上，血红蛋白水平至9.0g/dL（若需要，可为输血后指标）。本品与顺铂联合应用有出现严重骨髓抑制的报道。

1.托泊替康应当在富有细胞毒药物使用经验的医生指导下使用。 2.血液系统毒性与剂量相关，要定期监测全血细胞计数，包括血小板计数（见【用法用量】部分）。 和其他细胞毒药物一样，托泊替康可引起严重的骨髓抑制。骨髓抑制导致的败血症和败 血症死亡在托泊替康治疗的患者中已有报道（见【不良反应】部分）。 3.只能在具有足够骨髓储备的患者中使用托泊替康，包括基线中性粒细胞计数至少为1.5×10³个细胞/mm³ 和/或血小板计数至少为 100000/mm³。因此，在治疗过程中应对末梢血细 胞进行密切监测。在中性粒细胞恢复到≧1000个细胞/mm³、血小板恢复到≧100000个细胞/mm³和血红蛋白水平恢复到≧9.0g/dL 之前（如果必要的话，可进行输血），不能开始下一个疗程。 4.托泊替康引起的中性粒细胞减少可引起中性粒细胞减少性结肠炎。托泊替康的临床试验中报告有中性粒细胞减少性结肠炎所致的死亡。有发热、中性粒细胞减少和相应腹痛体征的 患者中，应当考虑中性粒细胞减少性结肠炎的可能性。 5.有与托泊替康相关的间质性肺病的报道（ILD，罕见，1/1000 到 1/10000），有些可危及生命(参见【不良反应】)。患者同时伴有的危险因素包括间质性肺病病史、肺纤维化、肺 癌、肺部放疗和使用肺毒性药物和/或集落刺激因子。应该注意患者出现的提示ILD 的肺部表现(例如，咳嗽、发热、呼吸困难和/或缺氧), 如果确定新发间质性肺病的诊断，应该停止托泊替康用药。 6.如果托泊替康与其他细胞毒药物联合使用，可能需要进行剂量调整（见【药物相互作用】部分）。 7.对驾驶和机械操作能力的影响 和其他细胞毒药物一样，托泊替康可导致无力或疲劳。如果持续有疲劳和乏力，则驾驶和操作机械的时候应当谨慎。 使用/处置说用 8.抗癌药应当按正常操作规程进行正确处置和销毁： −工作人员要接受溶解药物的培训； −怀孕的工作人员不能操作这种药物； −溶解过程中操作这种药物的工作人员应当穿防护衣，包括戴口罩、防护眼镜和手套； −给药和清洗中用的所有物品，包括手套，都要放到高危垃圾袋中，用于高温焚烧。液体废料可以用大量清水冲洗； −皮肤或眼睛意外接触应当立即用大量清水冲洗。

症状和体征：预计药物过量的主要并发症是骨髓抑制和口腔炎。有1 例患者在21天疗程 的第1天误用过量单次剂量本品（35mg/㎡），该患者在用药14天后出现严重的中性粒细 胞减少（最低 320/mm³），但患者最后恢复。 治疗：目前尚无托泊替康过量的解毒药。

未见报道。见【用法用量】。临床前研究中发现托泊替康有胚胎毒性和胎仔毒性。和其他细胞毒性药物一样，孕妇用托泊替康可引起胎儿伤害，因此妊娠期间禁用。应当告知女性用托泊替康治疗期间避免怀孕，如果怀孕应当立即通知负责治疗的医生。在哺乳期间禁用托泊替康。尚不清楚托泊替康是否通过乳汁分泌，在治疗开始时，应当停止哺乳。

和其他有骨髓抑制作用的细胞毒药物一样，托泊替康与其他细胞毒药物（如，紫杉醇或依托泊苷）联合的时候，骨髓抑制作用可能更严重，因此需要进行减量。在托泊替康与顺铂联合使用时，已经报告了严重的骨髓毒性反应。在I期研究中托泊替康以1.25mg/m³/天×5的剂量与顺铂（剂量50mg/㎡）合用时，骨髓抑制更加严重。在一项研究的3例患者中，有1例患者出现严重的中性粒细胞减少症达12天。另1例患者因中性粒细胞减少性脓毒症死亡。但是在合并使用铂类制剂时，其药物相互作用有明显的顺序依赖，本品的用药剂量取决于铂类制剂在给本品后第1天还是第5天使用。如果在本品给药后第1天给予顺铂或卡铂，用药剂量应低于在第5天合并给予铂类药物时的剂量（见【用法用量】）。 13例卵巢癌患者静脉内使用托泊替康（0.75mg/㎡/d 连续5天）和顺铂（第1天60mg/㎡/d），第5天的平均托泊替康血浆清除率略低于第1天的值。因此第5天的总托泊替康全身暴露指标AUC和Cmax分别增加了12%（95% Cl；2%，24%）和23%（95% Cl；-7%，63%）。 托泊替康不抑制人细胞色素P450酶（见【药代动力学】部分）。群体研究中，与格拉司琼、昂丹司琼、吗啡或皮质类固醇激素合用（通过不同输液管或不同途径给药），对托泊替康静脉用药的药代动力学没有明显影响。 托泊替康是ABCG2(BCRP)和ABCB1（P-糖蛋白）的底物。ABCB1和ABCG2抑制剂[如，依克立达（elacridar）]与口服托泊替康合用可增加托泊替康的暴露量。依克立达（elacridar）对静脉用托泊替康的药代动力学的影响远小于对口服托泊替康药代动力学的影响。 同时服用G-CSF能够延长中性粒细胞减少出现的持续时间，因此如果要使用G-CSF，应当在疗程的第6天开始使用，即在托泊替康给药后24小时后使用。

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盐酸托泊替康为半合成的喜树碱衍生物，是一种具有抑制拓扑异构酶I活性作用的抗肿瘤药物。拓扑异构酶I可使DNA螺旋松解，从而在DNA复制中起重要作用。托泊替康通过与拓扑异构酶-I和松开的DNA链形成的共价复合物结合，从而阻碍断裂的DNA单链的重新连接。托泊替康抑制拓扑异构酶-I后对细胞产生的后继影响是诱导DNA蛋白质单链的断裂。

致癌性、致突变性 托泊替康的致癌性尚未进行研究。托泊替康对哺乳动物细胞有基因毒性，并可能有致癌作用。在伴或不伴代谢活化条件下，托泊替康可诱发L5178Y小鼠淋巴瘤细胞基因突变和人培养淋巴细胞发生染色体畸变。托泊替康可引起小鼠骨髓细胞染色体畸变。托泊替康不引起细菌的突变。 生殖毒性 和其他细胞毒性药物一样，托泊替康以低于人体临床静脉用药（1.5mg/㎡/d）的剂量给大鼠（0.59mg/㎡/d）和兔子（1.25mg/㎡/d）用药后，可引起胚胎毒性。0.59mg/㎡的剂量在大鼠中有致畸胎作用（主要是对眼睛、脑、颅骨和椎骨的作用）。

托泊替康在肿瘤患者中进行药代动力学评估的剂量范围为 0.5-1.5mg/㎡，输注时间30min，每天1次，共5天。托泊替康表现为多级药代动力学特征，终末半衰期2－3h。曲线下面积 与剂量增加基本成正比。 吸收 对静脉制剂不适用。 分布 托泊替康的分布容积很大，约为132升，约为全身总液体量的3倍，终末半衰期相对较短，静脉用药为2-3h。连续用药5天的药代动力学参数未提示任何药代动力学改变。 托泊替康与血浆蛋白的结合率较低（35%），其在血细胞和血浆之间的分布均匀。 男性中的血浆清除率和分布容积略高于女性。但是，相差的幅度与体表面积差别的幅度相似。 代谢 托泊替康灭活的主要途径是可逆性pH 依赖的开环过程，转变为无活性的羧酸盐形式。 代谢产物占托泊替康总排泄量的10%以下。在细胞培养的试验中，N-去甲基代谢产物的活性与母体化合物相似或低于母体化合物，这种化合物见于尿、血浆和粪便中。静脉用药后， 总托泊替康和托泊替康内酯的平均代谢产物与母体化合物AUC比值都低于10%。尿中可检出托泊替康-O-葡萄糖醛酸和N-去甲基托泊替康。 托泊替康在体外不抑制人细胞色素P450酶CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8/9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E，CYP3A 或 CYP4A，也不抑制人胞浆酶二氢嘧啶脱氢酶或黄嘌呤氧化酶。 排泄 口服给药后，血浆浓度呈指数方式降低。静脉用托泊替康的药代动力学参数与用药剂量成正比。每天1次重复给药，任何一种托泊替康剂型都很少蓄积或没有蓄积，多次给药未见药代动力学改变的证据。 托泊替康按0.5-1.5mg/㎡剂量静脉用药，30分钟滴注，每天1次共5天，托泊替康显示高清除率(64L/h)，约为肝脏血流量的2/3。群体药代研究中，许多因素对清除率均无明显影响，包括年龄、体重和腹水。 托泊替康每天1次用药5天后，药物相关产物的总处置率为用药剂量(静脉用药)的71%-76%。约51%以总托泊替康形式在尿中排出，2.5%以N-去甲基托泊替康在尿中排出。大便中排出的总托泊替康占用药剂量的18%，而大便中排出的N-去甲基托泊替康约占用药剂量的1.5%。总体上，N-去甲基代谢产物占尿液和粪便中药物相关产物总量的比例平均少于7%（范围4%-9%）。尿中的托泊替康-O-葡萄糖醛酸和 N-去甲基托泊替康-O-葡萄糖醛酸少于用药剂量的2%。 与顺铂联合用药时(第1天用顺铂，第1-5天用托泊替康)，第5天托泊替康的清除率低于第1天(分别为 19.1 L/h/㎡和 21.3 L/h/㎡) (见【药物相互作用】部分)。群体药代研究中，与格拉司琼、昂丹司琼、吗啡或皮质类固醇激素合用，对托泊替康的药代动力学没有明显影响。 特殊患者人群 儿童 在儿科患者中对托泊替康在儿童中的药代动力学进行了研究，受试者用接受24h连续滴注2-7.5mg/㎡或者72h连续滴注0.75-1.95mg/㎡/d 的托泊替康。两个研究中，清除率与用相同给药方案的成年人中的清除率相似。在实体瘤或白血病的儿童、青少年或青年患者之间，托泊替康的药代动力学均没有明显差异，但数据有限而不能得出明确结论。 肾功能损害 肾功能损害（肌酐清除率40-60ml/min）患者中静脉用托泊替康的血浆清除率降低，相 当于对照患者中的67%左右。分布容积略有减少，因此半衰期仅延长14%。中度肾功能损害的患者中（肌酐清除率 20～39ml/min），托泊替康的血浆清除率降低到对照患者中清除率的34%。分布容积也减少约25%，平均半衰期从1.9小时延长到4.9小时。 肝功能损害 肝功能损害的患者中（血浆胆红素1.5～10mg/dL）静脉用药后托泊替康内酯的血浆清 除率降低到对照组患者清除率的67%左右。托泊替康的半衰期延长约30%，但分布容积未见明显变化。与对照组患者相比，肝功能损害患者中总托泊替康的血浆清除率仅降低约10%。

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