妥抒说明书

Leflunomide Tablets

来氟米特

本品主要成分为来氟米特。

化学名称：N-（4-三氟甲基苯基）-5-甲基异噁唑- 4-羧酰胺。

化学结构式：

本品为白色薄膜包衣片，除去包衣后呈白色。

成人类风湿性关节炎。

睡前口服，每日一次，每次20毫克(2片)。

使用本药治疗期间，可继续使用非甾体类抗炎镇痛药或低剂量皮质类固醇药物。

主要表现为：白细胞下降、瘙痒、食欲下降、乏力、头晕、腹泻、轻度肝损伤、皮疹和恶心等。

国外同类药物进行III期临床试验时，1-3%的患者出现如下不良反应：

全身性：脓肿，囊肿，发烧，颈痛，不适和骨盆痛；

心血管：心绞痛，偏头痛，心悸，心动过速，静脉曲张，脉管炎和血管舒张；

消化系统：胆结石，结肠炎，便秘，食管炎，气胀，黑便，咽炎，唾液腺肥大，牙龈炎，口腔炎和牙齿排列不整齐；

内分泌：糖尿病和甲状腺功能亢进；

血液和淋巴系统：贫血（缺铁性贫血）和紫癜；

代谢和营养：肌酸磷酸激酶活性升高，高血糖和高血脂；

肌肉骨骼系统：关节炎，骨坏死，骨痛，粘液囊炎和肌肉痉挛；

呼吸系统：肺部不适，气喘，呼吸困难和鼻出血；

神经系统：焦虑，抑郁，口干，失眠，神经痛，神经炎，睡眠紊乱，出汗和眩晕；

皮肤和附属物：痤疮，接触性皮炎，真菌性皮炎，毛发变色，单纯性疱疹，带状疱疹，斑丘疹，指甲异常，皮肤变色，皮肤异感，皮肤小结，皮下结和皮肤溃疡；

泌尿生殖系统：蛋白尿，血尿，膀胱炎，排尿困难，前列腺炎和尿频，月经不调，阴道念珠菌病；

感官：视力模糊，白内障，眼部不适，结膜炎，味觉倒错。

以下患者禁用：

1. 对来氟米特及其代谢产物过敏者；

2. 孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女。

1. 严重免疫缺陷病人，骨髓发育不良者，乙型或丙型肝炎患者，严重或无法控制感染患者和活疫苗免疫时不宜使用本品。

2. 准备生育的男性应考虑停止治疗，同时服用消胆胺或活性炭。

3．如来氟米特使用过程中，出现罕见不良反应，如骨髓抑制，斯-约二氏综合症，毒性表皮坏死，停止服用来氟米特，同时服用消胆胺或活性炭，降低血浆中M1水平。

4. 来氟米特使用过程中，可出现一过性丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，故服用初期，应每月检测一次ALT。如ALT升高在正常值2倍以内（<80U/L），继续观察；如ALT升高在正常值2倍～3倍（80～120U/L），减半量服用，继续观察，若ALT继续升高或仍然维持在80～120U/L，应中断治疗；如ALT大于正常值3倍以上(>120U/L)，应停药，且进行消胆胺或活性炭治疗。停药后，ALT恢复正常，可继续用药，同时加强护肝治疗及随访，多数病人不会出现ALT再次升高。

5.服用期间出现白细胞下降，如白细胞>3×109/L,继续服用观察；如白细胞在2×109/L～3×109/L之间，减半观察，继续用药期间，多数病人可恢复正常，若复查白细胞仍低于3×109/L,则中断治疗；如白细胞<2×109/L，中断治疗。

6. 如患者有血液异常病史或肾功能和肝功能不全患者，使用本品时应慎重，经常进行血液和临床检测。

7．如果剂量过大或出现毒性时，可给予消胆胺或活性炭加以消除。具体方法：口服消胆胺3次/日，每次8克，连续服用11天，1天M1血浆浓度降低约40%，2天降低约49%～65%，11天降低约0.02ug/ml。或者通过胃管或口服给予活性炭（混悬液），每6小时50克，1天M1血浆浓度降低约37%，2天降低约48%。

在小鼠和大鼠急性毒性试验中，口服来氟米特最小毒性剂量分别为200-500毫克/公斤和100毫克/公斤。如临床过程中出现药物过量或毒性反应，建议使用消胆胺和活性炭加速药物清除。

对儿童应用本品的疗效和安全性还没有研究，故年龄小于18岁的患者，建议不使用本品。慎用。来氟米特具有生殖毒性，能引起胚胎损伤。小鼠服用15毫克/公斤来氟米特，雄鼠精子畸形率明显升高，雌鼠吸收胚胎和死亡胚胎率增加，活胚率下降。因此，孕妇女禁用。有可能怀孕的孕龄妇女禁用。哺乳期妇女禁用。

X级：

1．消胆胺和活性炭  志愿者和患者服用消胆胺或活性炭时，血液中M1水平显著下降。

2．肝毒性药物  来氟米特和肝毒性药物合用时，不良反应增强。如来氟米特治疗后，未进行药物消除就服用肝毒性药物，也会导致不良反应增强。30例联合使用来氟米特和氨甲喋呤患者中，有5例患者转氨酶升高2～3倍，其中2例继续联合用药，另外3例停用来氟米特；另5例转氨酶升高大于3倍者，其中2例继续联合用药，另外3例停用来氟米特，研究结束10例患者转氨酶均恢复正常。所有患者均符合ACR肝活组织检查标准。

3．非甾体类解热镇痛药  体外试验显示：M1可使游离双氯芬酸和布洛芬浓度增加13—50%。但临床试验中，非甾体类解热镇痛药与来氟米特合并用药时，未出现不良反应增强现象。

4．甲苯磺丁脲  体外试验显示：M1可使游离甲苯磺丁脲浓度升高13-50%，此临床意义还不清楚。

5．利福平  多剂量利福平和单剂量来氟米特联合应用，血液中游离M1较单独使用来氟米特提高40%，随着利福平的使用，M1浓度可能继续升高，因此来氟米特和利福平联合用药时，要慎重。

福建汇天生物药业有限公司

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药理作用

来氟米特为具有抗增殖活性的异噁唑类免疫抑制剂，其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。体内、外试验表明，本品具有抗炎作用。来氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物A771726（下称M1）而产生。

毒理研究

遗传毒性：

来氟米特Ames试验、程序外DNA合成试验、HGPRT（次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶）基因突变试验结果均为阴性。另外，来氟米特在小鼠微核试验及中国仓鼠（在体）骨髓细胞试验中均未出现致染色体畸变作用，而来氟米特的次要代谢物4-三氟甲基苯胺（TFMA）在Ames试验、HGPRT基因突变试验和中国仓鼠细胞（体外）染色体畸变试验中均出现该作用，但TFMA在小鼠微核试验和中国仓鼠（在体）骨髓细胞遗传学试验中均未出现该作用。

生殖毒性：

来氟米特经口给药剂量高达4.0mg/kg，对雄性和雌性大鼠生育力无影响。

临床上孕妇服用来氟米特时可引起胎儿损害。怀孕大鼠在器官形成期经口给予来氟米特15mg/kg（按AUC计算，大鼠M1的全身暴露量约为人暴露量的1/10）出现致畸作用，主要表现为无眼或微眼、梗阻性脑积水。在此暴露量下，来氟米特还引起孕鼠体重下降、胎鼠死亡增加及体重下降。怀孕家兔在器官形成期给予来氟米特10mg/kg（按AUC计算，大鼠M1的全身暴露量约等于人的最大暴露量），导致胸骨融合和发育不良。大鼠和家兔在来氟米特1mg/kg剂量下未出现致畸作用。雌性大鼠在交配前14天至哺乳期末给予来氟米特1.25mg/kg（按AUC计算，大鼠M1的暴露量约等于人最大暴露量的1/100），仔鼠的生存率出现明显（大于90%）的降低。

致癌性：

    在大鼠连续2年口服来氟米特达最大耐受剂量6mg/kg（按AUC计算，约为人M1最大全身暴露量的1/40）的试验中，未出现致癌作用。但是，在连续2年经口给予最大剂量15mg/kg（按AUC计算，约为人M1全身暴露量的的1.7倍）的研究中，雄性小鼠出现淋巴瘤发生率增加，雌性小鼠在1.5mg/kg剂量下（起始剂量，按AUC计算，约为人M1全身暴露量的1/10）出现剂量相关性的支气管肺泡腺瘤和支气管肺泡癌发生率增加。以上小鼠研究结果的临床意义尚不清楚。

国内来氟米特治疗狼疮性肾炎III期临床试验，采用多中心、随机、平行对照临床研究。共入组患者184例，其中试验组（来氟米特）108例，对照组（环磷酰胺）76例。 患者入组标准：年龄18-65岁；狼疮性肾炎肾活检病理类型为III、IV或伴V型；病情有活动性，SLEDAI狼疮活动积分≥8分；持续性蛋白尿（≥1g/24h）、镜下血尿；3个月内未用过CTX等细胞毒药物。 治疗方案：试验组：口服来氟米特片，试验开始3天0.8-1.0mg/Kg/日，以后20-40mg/日维持。对照组：静脉注射环磷酰胺，剂量为0.8-1.0g/月，每月1次。联合激素：口服强的松，剂量0.8mg/Kg/日（一般在40-60mg/日），1个月后改为0.5mg/Kg/日，然后逐渐减量（每2周减2.5-5mg）至维持量5-10mg/日。疗程6个月。 疗效判定标准：完全缓解：24小时尿蛋白定量小于0.3g，且尿沉渣（RBC<5/HP,WBC<5/HP）、血清白蛋白、血清SCr及CCr检测均正常。部分缓解：24小时尿蛋白定量介于0.3-3g之间，且下降≥50%，且血清白蛋白≥30g/L,且肾功能稳定。治疗失败：24小时尿蛋白定量下降<50%；或24小时尿蛋白定量介于0.3-3g之间，但血清白蛋白<30g/L；或血清SCr上升及CCr下降幅度超过基础值的15%。 疗效 综合疗效评价：治疗6个月后，试验组完全缓解22.22%，部分缓解59.60%；对照组分别为18.84%，62.32%；治疗6个月，同基线水平相比，试验组和对照组均能显著降低SLEDAI评分、降低24小时尿蛋白、提高血清白蛋白、降低SCr、提高C3、降低ds-DNA阳性率。 试验入组病例活检的病理类型为狼疮肾炎的III型、IV、或伴有V型。其中试验组15例病例在治疗6个月后进行了重复肾活检。结果显示，经来氟米特治疗后，13例患者狼疮肾炎的活动性降低，急性活动指数下降。其中，7例患者治疗前为III、IV型，经来氟米特治疗后全部转变为病理类型较轻的II型。 不良反应 与药物可能有关/有关的不良反应发生率，试验组为39.81%，对照组为55.26%。试验组发生率≥3%的不良事件包括：脱发、血压升高、带状疱疹、转氨酶升高、腹泻/稀便、白细胞下降、皮疹、月经不调、心悸、腹痛；发生率<3%的不良事件包括：恶心/呕吐、上呼吸道感染、血小板下降、乏力、胃烧灼感、厌食、发热、牙周疼痛、视觉异常、尿路感染、咽痛、巨细胞病毒感染、体重下降、多毛、肺部感染等。 III期临床试验结束后，试验组52例患者自愿继续服用试验药物，服药剂量为10-30mg/日；治疗9个月后，90%的患者服药剂量减为10-20mg/日。平均随访时间32.7±18.2月，最长观察时间为72个月；治疗6个月时，52例患者完全缓解率为36.5%，部分缓解率为44.2%；经过7-72个月的继续治疗，完全缓解率为59.6%，部分缓解率为30.6%。临床观察期间，共有12人发生与试验药物可能有关/有关的不良反应，发生率为23.08%，发生率≥3%的不良事件包括：白细胞下降、转氨酶升高、血小板减少；发生率<3%的不良事件包括：上呼吸道感染、脱发、带状疱疹、月经不调、尿路感染。

以下资料根据文献报道：

      动物实验显示：大鼠与比格犬单次口服来氟米特后，测其活性代谢产物A771726(M1)的血液浓度-时间曲线均符合二房室模型；t1/2为12.00h-14.70h； Tmax为1.93h-5.3h。小鼠口服来氟米特后，很快吸收并转化为活性代谢产物A771726(M1)，分布于全身各组织中，其中血含量最高，其余依次为肝、胃、肠、肾、肺、心、脾、睾丸、肌肉和脑。来氟米特在大鼠体内转化为代谢产物A771726(M1)主要由粪便排出，少量由尿液、胆汁排出。

另据文献报道：来氟米特吸收进入人体后，迅速成为活性代谢产物A771726(M1)来发挥药理作用，偶尔能够在血浆中检测到低水平的来氟米特，因而来氟米特药代动力学研究是通过检测M1浓度变化来完成。

吸收：口服来氟米特后，6-12小时之间M1达到峰值。M1半衰期较长，临床中若起始剂量为100毫克，连续3天，有助于M1快速达到稳态浓度，否则M1需要2个月才能达到稳态。不同来氟米特起始/维持剂量试验表明，血浆中M1水平呈剂量相关性。来氟米特片生物利用度为80%，高脂饮食对M1血浆浓度没有显著影响。

      分布：M1主要分布于肝、肾和皮肤组织，而脑组织中分布较少。健康志愿者M1分布容积较低（0.13升/毫克），超过99.3%的M1与白蛋白结合，蛋白结合量与治疗浓度呈线性相关。类风湿性关节炎患者游离M1数量增加，慢性肾衰患者游离M1增加近1倍，其机制尚不清楚。

      代谢：来氟米特进入血液后，迅速代谢成为M1，原型药物很难检测得到。此外，来氟米特还有许多次要代谢产物，但仅有三氟甲基苯胺(TFMA)以低水平出现在某些患者血液中并可被定量。来氟米特代谢的确切脏器尚不清楚，体内外试验表明，胃肠壁和肝脏可能在这一过程中发挥作用。尚未发现来氟米特的特异性代谢酶，仅确定代谢过程在肝细胞质和微粒体中发生。

      消除：活性代谢物M1进一步代谢后经肾脏排泄，M1也可直接通过胆汁排泄。单剂量注射放射性标记的来氟米特后，连续观察28天，近43%的总放射活性通过尿液清除，48%的总放射活性通过粪便清除。进一步分析表明，尿液中主要是葡萄糖苷酸和M1的苯胺羰酸衍生物，粪便中主要是M1；最初96小时内肾脏是主要清除途径，然后粪便成为主要清除途径。静脉注射M1，清除速率估计在31毫升/小时。口服活性炭或消胆胺可促进药物消除，使M1半衰期由大于1周，降为不足1天，这表明肠肝循环是M1半衰期较长的主要因素。血液透析和连续活动性腹膜透析试验表明，M1不能被透析。

片剂(薄膜衣片)

10mg

包装材料：铝箔、PVC、复合袋 包装规格：10片/盒、20片/盒、30片/盒、40片/盒、60片/盒

遮光，密封，于阴凉处保存。

26.00元起

暂定24个月。

L04AA13 - 来氟米特

国药准字H20050175

国家基本医疗保险和工伤保险药品