氨氯地平阿托伐他汀钙片说明书
Amlodipine Besylate and Atorvastatin Calcium Tablets
阿托伐他汀钙
本品为复方制剂，其组分为苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙。 苯磺酸氨氯地平的化学名称：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3, 5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐 分子式：C20H25ClN2O5·C6H6O3S。 分子量：567.1 阿托伐他汀钙的化学名称：[R-(R,R)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)三水合物 分子式：(C33H34FN2O5)2Ca·3H2O 分子量：1209.42
本品为白色薄膜衣片
本品（氨氯地平和阿托伐他汀）适用于需氨氯地平和阿托伐他汀联合治疗的患者。 氨氯地平 1、高血压 氨氯地平适用于高血压的治疗。可单独应用或与其它抗高血压药物联合应用。 2、冠心病（CAD） 慢性稳定性心绞痛 氨氯地平适用于慢性稳定性心绞痛的对症治疗。可单独应用或与其它抗心绞痛药物联合应用。 血管痉挛性心绞痛（Prinzmetal’s 或 变异型心绞痛） 氨氯地平适用于确诊或可疑的血管痉挛性心绞痛的治疗。可单独应用也可与其它抗心绞痛药物联合应用。 经血管造影证实的冠心病 近期经血管造影证实为冠心病，但射血分数≥40%且无心衰的患者，氨氯地平可减少因心绞痛住院的风险以及降低冠状动脉重建术的风险。 阿托伐他汀 1、高胆固醇血症 原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson 分类法的IIa 和IIb 型)患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B 升高和甘油三酯升高。 在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法(如LDL 血浆透析法)合用或单独使用（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。 2、 冠心病： 冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、 降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。
在使用本品治疗高血压或心绞痛合并高脂血症时，必须考虑到治疗剂量的个体化，根据患者对于每一种成分的治疗效果和耐受性而相应调整，分别选择氨氯地平和阿托伐他汀的剂量。 本品与单独使用它的两种组成成份的作用相当，可以相互替换。可给予患者等同于两种组成成份单药剂量的药物，或者为增加抗心绞痛、降血压或降脂作用，也可在单药剂量基础上增加氨氯地平或阿托伐他汀或两者同时加量。 本品可用于已经使用阿托伐他汀或氨氯地平其中一种药物而需要增加另一种药物治疗的患者。本品可用于高血压或心绞痛伴有高脂血症的患者的初始治疗。推荐的起始剂量应该根据每一种单药成分的推荐剂量进行适当组合。 氨氯地平和阿托伐他汀的用法与用量详细信息参照以下部分。 氨氯地平 通常氨氯地平治疗高血压的起始剂量为 5mg，每日一次，最大剂量为 10mg，每日一次。 体型较小的成人、虚弱、老年、或伴肝功能不全患者，起始剂量为 2.5mg，每日一次；此剂量也可为氨氯地平联合其它抗高血压药物治疗的剂量。 剂量调整应根据血压目标进行，一般来说应在 7~14 天后。如临床需要，在对患者进行严密监测的情况下，也可以快速地进行剂量调整。 心绞痛： 治疗慢性稳定性或血管痉挛性心绞痛的推荐剂量是 5~10 mg，每日一次，老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗，大多数人的有效剂量为 10mg，每日一次。 冠心病： 治疗冠心病的推荐剂量为 5-10 mg，每日一次。临床研究中，大多数的患者需要10mg，每日一次的剂量（见【临床试验】）。 儿童 ： 年龄 6~17 岁的儿童患者，治疗高血压的推荐口服剂量为 2.5mg 至 5mg，每日一次。在儿童患者中尚未有 5mg 以上剂量的研究（见【临床试验】及【药代动力学】） 阿托伐他汀（高脂血症） 病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。 阿托伐他汀常用的起始剂量为 10 mg 每日一次。剂量调整时间间隔应为 4 周或更长。本品最大剂量为 80 mg 每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进 餐影响。 对于心血管事件的低危患者治疗目标是 LDL-C<4.14 mmol/L (或<160 mg/dL) 和总胆固醇<6.22 mmol/L (或<240 mg/dL)，中危患者治疗目标是 LDL-C<3.37 mmol/L (或<130 mg/dL) 和总胆固醇<5.18 mmol/L (或<200 mg/dL)， 高危患者治疗目标是 LDL-C<2.59 mmol/L (或<100 mg/dL)和总胆固醇<4.14 mmol/L (或<160 mg/dL)，极高危患者治疗目标是 LDL-C<2.07 mmol/L (或<80mg/dL) 和总胆固醇<3.11 mmol/L (或<120 mg/dL)。 原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗 大多数患者服用阿托伐他汀钙 10 mg 每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗 2 周内可见明显疗效，治疗 4 周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。 杂合子型家族性高胆固醇血症的治疗 患者初始剂量应为 10 mg/日。 应遵循剂量的个体化原则以每 4 周为间隔逐步调整剂量至 40mg/日。如果仍然未达到满意疗效，可选择将剂量调整至最大剂量 80 mg/日或以 40 mg 每日一次本品配用胆酸螯合剂治疗。 纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗 在一项由 64 例患者参加的慈善性用药研究中， 其中 46 例患者有确认的 LDL 受体信息。 这46 例患者的 LDL-C 平均下降 21%。本品的剂量可增至 80 mg/日。 对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是 10~80 mg/日。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施（如 LDL 血浆透析法）的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，本品可单独使用。 肾功能不全患者用药剂量 肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。
氨氯地平 氨氯地平的安全性在美国等国外的临床研究中已被证实，涉及患者超过11000 名。总体而言，患者对于使用本品每日剂量达10mg 有较好的耐受性。本品治疗过程中的不良反应，更多的是轻度或中重度的报道。临床对照研究直接将本品10mg (N=1730) 与安慰剂 (N=1250) 进行对比。氨氯地平组由于不良反应而被要求停药的仅有1.5%，对比安慰剂组（约1%）没有显著性的差别。与安慰剂相比，常被报道的副作用为头晕和水肿。 女性水肿、潮红、心悸和嗜睡的发生率比男性高。 在临床对照研究、开放式研究或上市后应用中，患者下列事件的发生率≤1%但是>0.1%，其相关性尚不确定，在此列出以提醒医生关注： 心血管系统：心律失常（包括室性心动过速以及心房颤动），心动过缓，胸痛，外周缺血，晕厥，心动过速，血管炎。 中枢及外周神经系统：感觉减退，周围神经病变，感觉异常，震颤，眩晕。 胃肠系统：厌食，便秘，吞咽困难，腹泻，胃肠胀气，胰腺炎，呕吐，牙龈增生。 全身：过敏反应，乏力，背痛，潮热，不适，疼痛，寒战，体重增加，体重下降。 肌骨骼系统：关节痛，关节病，肌肉痛性痉挛，肌痛。 精神病学：性功能障碍（男性和女性），失眠，神经质，抑郁，异常梦境，焦虑，人格解体。 呼吸系统：呼吸困难，鼻衄。 皮肤及附属物：血管性水肿，多形性红斑，瘙痒，皮疹，红斑疹，斑丘疹。 特殊感觉：视觉异常，结膜炎，复视，眼痛，耳鸣。 泌尿系统：尿频，排尿异常，夜尿。 自主神经系统：口干，多汗 营养代谢：高血糖，口渴 造血系统：白细胞减少，紫癜，血小板减少 ** 在安慰剂对照研究中，这些事件的发生率小于 1%，但是在所有大剂量的研究中，这些副反应的发生率在 1%至 2%。 常规实验室检查数据在氨氯地平治疗中并没有临床显著性的变化。 血钾， 血糖， 甘油三酯，总胆固醇，HDL 胆固醇，尿酸，尿素氮或肌酐均没有临床相关变化。 阿托伐他汀 阿托伐他汀安慰剂对照临床试验共纳入 16066 名患者 （阿托伐他汀 n=8755， 安慰剂 n=7311，年龄从 10 岁到 93 岁，39%为女性；91%为高加索白人，3%为黑人，2%为亚洲人，4%为其他人种） ， 中位治疗期为 53 周； 在不考虑因果关系的情况下， 阿托伐他汀组和安慰剂组分别有 9.7%和 9.5%患者因不良反应停药。 导致患者停药且阿托伐他汀组发生率高于安慰剂组最常见的 5 种不良反应分别是：肌痛（0.7%）、腹泻（0.5%）、恶心（0.4%）、ALT 升高（0.4%）和肝酶升高 （0.4%）。 在不考虑因果关系的情况下，阿托伐他汀安慰剂对照试验（n=8755）中最常见（≥2%）且发生率高于安慰剂的不良反应依次为：鼻咽炎（8.3%），关节痛（6.9%），腹泻（6.8%），四肢痛（6.0%）和泌尿道感染（5.7%）。 在安慰剂对照研究中报告的其它不良反应包括： 全身：身体不适、发热； 消化系统：腹部不适、嗳气、胃肠胀气、肝炎、胆汁淤积； 肌肉骨骼系统：骨骼肌痛、肌肉疲劳、颈痛、关节肿胀； 营养和代谢系统：转氨酶升高、 肝功能检查异常、 血碱性磷酸酶升高、 肌酸磷酸激酶升高、高血糖； 神经系统：梦魇； 呼吸系统：鼻衄； 皮肤及附属物：荨麻疹； 特殊感觉：视物模糊、耳鸣； 泌尿生殖系统：尿白细胞阳性。 上市后报告 以下不良反应来自氨氯地平和阿托伐他汀批准上市应用后的报告。因为上市后不良反应报告为患者主动报告， 并且不确定实际用药人群数量， 因此无法计算这些不良反应的确切发生率，同时这些不良反应与药物之间的因果关系也无法确定。 氨氯地平 下面原因不明的上市后事件罕有报道：男性乳房增大。在上市后应用中，有报道由于使用氨氯地平导致患者黄疸与肝酶增高（很可能由于胆汁淤积或肝炎），对于病情严重者则需要住院治疗。 氨氯地平曾在以下患者中安全使用：慢性阻塞性肺病，代偿良好的充血性心力衰竭，冠心病，外周血管性疾病，糖尿病以及血脂异常。 阿托伐他汀 在不考虑因果关系的情况下，阿托伐他汀上市后未在上述列出的相关不良反应包括：过敏反应，血管神经性水肿，大疱疹(包括多形性红斑，Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解)，横纹肌溶解，疲劳感，肌腱断裂，致死性或非致死性肝功能衰竭，头晕，抑郁，外周神经病变及胰腺炎。 罕有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病的报告（见【 注意事项】）。 他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。 他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。
活动性肝脏疾病 本品包含阿托伐他汀成分，因此对于伴有活动性肝脏疾病或原因不明的肝脏转氨酶持续升高（超过正常上限 3 倍）的患者应禁用。 已知对二氢吡啶类药物和本品活性物质氨氯地平、阿托伐他汀或任一辅料过敏的患者应禁用。 氨氯地平为二氢吡啶类钙通道阻滞剂。 孕妇 本品含有阿托伐他汀，因此禁止孕妇或可能受孕的育龄女性用药。孕妇服用本品时，其中的阿托伐他汀成分可能对胎儿造成损害。正常怀孕状态下体内血清胆固醇和甘油三酯水平升高，而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢性病变过程，因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。 目前缺乏足够的有关孕妇服用阿托伐他汀的对照研究；但偶有报告观察到宫内暴露于他汀类药物时可出现胎儿先天异常。大鼠与家兔繁殖研究未观察到阿托伐他汀具有致畸的证据。 对于育龄期妇女，只有那些 极不可能受孕而且已被告知潜在危害者可以被处方本品。患者用药期间受孕需立即停药，并考虑药物可能对胎儿的潜在危害。 哺乳期妇女 本品中的阿托伐他汀或氨氯地平成分能否从人类乳汁中分泌尚未可知；但该类其它药物可少量分泌到乳汁中。因为他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿具有潜在的严重不良反应，因此服用本品的女性禁止哺乳。 本品也禁用于下列患者： 与伊曲康唑、酮康唑和泰利霉素结合使用 。 有严重低血压 有休克（包括心源性休克） 有左心室流出道梗阻（例如主动脉瓣重度狭窄） 急性心肌梗死后出现血流动力学不稳的心力衰竭。
肌病与横纹肌溶解 阿托伐他汀和其它同类药物偶有少数因横纹肌溶解引起肌红蛋白血症和肌红蛋白尿继发急性肾功能衰竭的病例报告。肾损害病史可能是出现横纹肌溶解的一个危险因素，这类患者需密切监测药物对骨骼肌的影响。 与其它他汀类药物一样，阿托伐他汀偶可引起肌病（肌病定义为肌肉疼痛或肌肉无力，同时伴有肌酸磷酸激酶 CPK 超过正常值上限 10 倍以上）。高剂量阿托伐他汀与某些特定药物如环孢霉素或 CYP3A4 强抑制剂（如克拉霉素、伊曲康唑和 HIV 蛋白酶抑制剂）联合用药可增加肌病或横纹肌溶解症的风险。 不建议对接受他汀药物治疗的无症状患者进行 CPK 水平或其他肌酶的定期控制。对于存在横纹肌溶解症易感因素的患者，建议在开始他汀药物治疗前监测 CPK 水平，对那些在接受他汀药物治疗时出现肌肉症状的患者也应监测 CPK 水平（见下文）。 治疗前 对存在横纹肌溶解症易感因素的患者应谨慎使用本品。在下列情况下，开始他汀药物治疗前应测量肌酸激酶 (CPK) 水平： - 肾功能损害 - 甲状腺功能减退 - 遗传性肌疾病的个人或家族病史 - 他汀类药物或贝特类药物肌肉毒性的既往史 - 肝病和/或酗酒既往史 - 对于老年患者（70 岁以上），应根据是否存在横纹肌溶解症易感因素考虑此类测量的必要性。 - 可能发生血浆水平升高的情形，例如相互作用（见【药物相互作用】）和包括遗传亚群在内的特殊人群。 在上述情况下，应权衡可能益处和治疗风险，并建议对患者进行临床监测。 如果 CPK 水平在基线时显著升高（> 5 倍 ULN），则不应开始治疗。 肌酸激酶测定 不应在高强度运动后或在存在任何可能导致 CPK 水平升高的其他原因的情况下测量肌酸激酶 (CPK)，因为这会难以判读测量值。如果 CPK 水平在基线时显著升高（> 5 倍 ULN），应在 5 至 7 日内再次系统性测量以便确认结果。 治疗中 - 必须要求患者及时报告不明原因的肌肉疼痛、肌肉痉挛或肌无力，尤其是伴有不适或发烧时。 - 如果患者在接受本品治疗时发生这些症状，应测量患者的 CPK 水平。如果 CPK 水平显著升高（> 5 倍 ULN），应停止治疗。 - 如果肌肉症状严重并引起日常不适，即使 CPK 水平升高水平 ≤ 5 倍 ULN，也应考虑中断治疗。 - 如果症状消除且 CPK 水平恢复正常，可以考虑以最低剂量重新使用本品并密切监测患者情况。 - 如果 CPK 水平升高具有临床意义（> 10 倍 ULN），或确诊或疑似为横纹肌溶解症，必须停止本品治疗。 氨氯地平对实验室参数没有影响。 偶有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病（IMNM） （一种自身免疫性肌病）的报告。IMNM 的特征为：近端肌无力和血清肌酸激酶升高（停用他汀后症状仍然存在） ；肌肉活检显示为无显著炎症的坏死性肌病；应用免疫抑制剂后改善。对于任何弥漫性肌痛、肌肉压痛或无力，或显著的肌酸磷酸激酶升高的患者应考虑为肌病。应建议患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力，尤其是伴有不适或发热时或者肌肉体征和症状在停用本品后仍存在的。如果出现肌酸磷酸激酶水平显著升高或确诊/疑诊肌病，应中断使用本品治疗。 在他汀类药物治疗期间如果同时应用环孢霉素、泰利霉素、纤维酸衍生物（贝特类药物）、红霉素、克拉霉素、地拉夫定、二氧苯庚醇、秋水仙碱、丙型肝炎蛋白酶抑制剂（特拉匹韦、波西普韦）、HIV 蛋白酶抑制剂联合应用（包括沙奎那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦、替拉那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那韦、福沙那韦、福沙那韦+利托那韦）、烟酸或咪唑类抗真菌药则增加肌病的危险。在可能的情况下，考虑使用替代（无相互作用）疗法取代这些药物。医生在考虑联合应用阿托伐他汀和纤维酸衍生物（贝特类药物） 、红霉素、克拉霉素、沙奎那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那韦、福沙那韦、福沙那韦+利托那韦、免疫抑制药、咪唑类抗真菌药或调脂剂量的烟酸治疗时，应仔细权衡潜在的利益和风险，并应认真监测患者的任何肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力的体征和症状，尤其是在治疗开始的数月及任何一种药物剂量上调期间。 当阿托伐他汀与前面提到的药物 （见【药物相互作用】）同时应用时，应考虑降低阿托伐他汀的起始剂量和维持剂量。在这种情况下，要考虑定期进行肌酸磷酸激酶的测定，但这样的监测不能确保可以预防严重肌病的发生。 如果必须同时使用本品和这些药物，应慎重权衡同步治疗的益处和风险，并建议对这些患者施行适当的临床监测。 不建议联合使用阿托伐他汀和夫西地酸。在夫西地酸治疗期间，应该暂停阿托伐他汀治疗。 本品的阿托伐他汀成分推荐处方用量及相互作用药物总结见表 2 所示（详见【用法用量】、【注意事项】、【药物相互作用】及【药代动力学】）。 阿托伐他汀与秋水仙碱联合应用时，有案例报道发生了包括横纹肌溶解在内的肌病，当联合应用阿托伐他汀和秋水仙碱时应谨慎(见【药物相互作用】)。 任何患者如有急性、严重情况预示肌病或有危险因素(如严重急性感染，低血压，大手术，创伤，严重代谢、内分泌和电解质紊乱，未控制的痫性发作)易诱发继发于横纹肌溶解的肾功能衰竭，应暂停或中断使用本品治疗。 肝功能异常 他汀类药物，如阿托伐他汀，与一些其它降脂药物，可引起肝功能生化指标异常。临床试验结果显示接受阿托伐他汀治疗的患者有 0.7%出现血清转氨酶持续升高（2 次或 2 次以上超过正常值上限 3 倍） 。用药剂量为 10、20、40 和 80mg 的患者转氨酶异常的发生率分别为 0.2%、0.2%、0.6%和 2.3%。 阿托伐他汀临床试验中 1 例患者出现黄疸，其他患者肝功能检查（LFT）指标的升高与黄疸及其它临床体征或症状无关。降低用药剂量、药物中断或停止用药后，转氨酶水平恢复到或接近治疗前水平而无后遗症。30 例肝功能检查指标持续升高的患者 18 例在降低阿托伐他汀用药剂量的情况下继续治疗。 对于出现肝损伤体征或症状的患者， 在开始阿托伐他汀治疗前，推荐进行肝酶检测，并此后根据临床指征重复检测。 若转氨酶水平升高， 应进行监控直至转氨酶水平正常为止。若ALT或 AST 持续超过正常上限（ULN）三倍以上，应中断治疗。对于有肝功能损害的患者，氨氯地平的半衰期延长且 AUC 值较高；尚未确定建议剂量。在接受他汀类药物治疗（包括阿托伐他汀）患者的上市后报告中，罕有发生致死性或非致死性肝功能衰竭的报道。在使用本品治疗的过程中，如果发生严重的肝损伤伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，应立即停止治疗。如果没有发现其他可能的病因，不要重新开始使用本品治疗。 阿托伐他汀应慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史患者。 活动性肝病或原因不明的转氨酶持续升高禁用本品（详见【禁忌】） 。 心绞痛加重和心肌梗死 在开始使用氨氯地平或增加氨氯地平剂量后可能会发生心绞痛加重和急性心肌梗死，尤其是伴有严重阻塞性冠状动脉疾病的患者。 心力衰竭 心力衰竭的患者应慎用本药。一项针对严重心力衰竭（NYHA III 级和 IV 级）患者的长期安慰剂对照研究表明，氨氯地平治疗组的肺水肿发生率高于安慰剂组。患有充血性心力衰竭的患者，应慎用包含氨氯地平在内的钙通道阻滞剂，因为它们可能会增加未来心血管事件的风险和死亡率。 低血压 使用氨氯地平可能发生症状性低血压，尤其在是伴有严重大动脉狭窄的患者中。由于作用是逐渐发挥的，因此急性低血压不太可能发生。 内分泌功能 有报道显示，HMG-CoA 还原酶抑制剂（包括阿托伐他汀）的使用与 HbA1c 和空腹血清葡萄糖水平升高相关。 他汀类药物能干扰胆固醇合成， 从理论上说可抑制肾上腺和 （或） 性腺类固醇物质的合成。临床研究表明，阿托伐他汀不减少基础血浆皮质醇浓度或损害肾上腺储备。他汀类药物对男性生育能力的影响尚无足够的病例研究，对闭经前妇女垂体一性腺轴的影响目前尚不清楚。当他汀类药物与能够降低内源性类固醇激素水平或活性的药物如酮康唑，安体舒通和西咪替丁合用时应谨慎使用。 中枢神经系统毒性 在一只给予阿托伐他汀120 mg/kg/日3个月的雌性犬中出现脑出血。增加剂量给予另一只雌性犬阿托伐他汀280 mg/kg/日11周后，在濒死状态处死，也发现脑出血和视神经空泡形成。每公斤体重120 mg的剂量如按人类最大给药量每日80 mg计算，则其全身暴露约为人血浆曲线下面积（AUC, 0-24 小时）的16倍。在一项为期2年的研究中，观察到2只雄性犬（一只给药为10mg/kg/日，另一只为120 mg/kg/日）各出现一次强直性惊厥。在长期给药2年，剂量最大达400mg/kg/日的小鼠和剂量达100 mg/kg/日的大鼠中未观察到中枢神经系统损害。 按推荐的人类最大给药量每日80mg计算，这些给药量是人体曲线下面积(0-24)的6～11倍（小鼠）和8～16倍（大鼠）。 在给予其它他汀类药物时， 观察到犬中枢神经系统血管损害, 特征为血管周围的出血, 水肿和单核细胞血管周隙浸润。在临床正常的犬中，化学结构相似的另一本类药物血浆药物水平约高于推荐的人最大剂量 30 倍时，以剂量依赖性方式产生视神经变性（视网膜-膝状体纤维Wallerian 变性）。 出血性卒中 SPARCL 研究 （强化降胆固醇治疗预防卒中研究） 共纳入 4731 名近 6 个月内有脑卒中或短暂性脑缺血发作但没有冠心病的患者，接受阿托伐他汀 80mg 或安慰剂治疗。该研究事后分析显示，阿托伐他汀 80mg 组患者出血性卒中发生率高于安慰剂组（分别为 55 人[2.3%]和 33 人[1.4%]；HR=1.68；95% CI：1.09-2.59；p=0.0168） ，两组患者致死性出血性卒中发生率相似（阿托伐他汀和安慰剂组分别为 17 人和 18 人） ， 阿托伐他汀组非致死性出血性卒中发生率 （38 人，1.6%）高于安慰剂组（16 人，0.7%） 。阿托伐他汀组出血性卒中发生率较高与研究开始时患者的某些基线特征（包括出血性卒中和腔隙性卒中）有关（见【不良反应】 ）。对于有出血性卒中或腔隙性梗塞病史的患者， 尚无法权衡 80 mg 剂量阿托伐他汀治疗的风险和益处， 开始治疗前应认真考虑出血性卒中的潜在风险。 间质性肺病 曾有接受他汀类药物治疗的患者发生间质性肺病的特例报告， 尤其是在长期治疗中 （见【不良反应】）。间质性肺病可引起呼吸困难、无痰干咳和一般健康恶化（乏力、消瘦和发热）。如果怀疑患者出现间质性肺病，应停止他汀类药物治疗。 糖尿病 一些证据表明，他汀类药物可提升血糖浓度，对于未来有较高风险发生糖尿病的患者，在正规的糖尿病护理适当的情况下产生高血糖。但是，这种风险被他汀类药物带来的血管风险下降相互抵消，因此不应作为停止他汀类药物治疗的理由。应根据国家指南对高危患者（空腹血糖 5.6 至 6.9 mmol/L、BMI>30 kg/m 2 、甘油三酯升高、高血压）进行临床和生化监测。 对驾驶和操作机器能力的影响 尚未进行过旨在确定本品对驾驶和操作机器能力影响的相关研究。 本品中的阿托伐他汀成分对驾驶和操作机器能力的影响可忽略不计。 然而基于本品中氨氯地平成分的药效学特性，在驾驶和操作机器时需要考虑可能会出现的头晕、头痛、疲劳或恶心等症状（见【不良反应】）。
在人体尚无本品服药过量的资料。 氨氯地平 严重过量可能导致外周血管过度扩张伴有显著的低血压以及可能的反射性心动过速。人体研究中，氨氯地平有意过量应用的资料有限。 分别给予小鼠和大鼠等价于40 mg 氨氯地平/kg 和100 mg 氨氯地平/kg 的马来酸氨氯地平单次口服剂量导致死亡。给予犬等价于氨氯地平4 或以上 mg/kg 或更高的马来酸氨氯地平（根据mg/m2 换算，为人类最大推荐剂量的11 或更多倍）单次口服剂量引起明显的周围血管扩张和低血压。 如服用氨氯地平过量， 应开始积极进行心肺监测。 进行频繁的血压测量。 如果发生低血压，应给予心血管支持治疗，包括将四肢抬高以及补液。如果应用这些保守治疗，低血压仍然不缓解，可考虑给予血管收缩剂（如：苯肾上腺素） ，注意循环液体量和尿量。由于氨氯地平与血浆蛋白结合率高，所以透析治疗是无益的。 阿托伐他汀 阿托伐他汀钙药物过量尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量，患者应根据需要采取对症治疗及支持性治疗措施。由于阿托伐他汀与血浆蛋白广泛结合，血液透析不能明显增加阿托伐他汀的清除。
本品在儿童的安全性和有效性尚未确定。 氨氯地平： 氨氯地平（每天 2.5 至 5 mg）可有效降低 6 至 17 岁儿童的血压（见【临床试验】）。氨氯地平在不足 6 岁的患者中对血压的作用尚不清楚。 阿托伐他汀： 在青少年男孩和月经初潮后女孩参加的为期6个月对照临床试验中， 对阿托伐他汀在10～17 岁的杂合子型家族性高胆固醇血症患者中的安全性和疗效进行评估。 接受阿托伐他汀治疗的患者中不良反应与接受安慰剂治疗的患者基本相似。如不考虑因果关系评价，两组中所观察到的最常见不良反应为感染。尚未在该患者群中对大于 20 mg 的剂量进行研究。在这项对照研究中，未发现本品对青少年男孩或女孩的生长或性成熟或女孩的月经周期长度产生任何显著影响（见【临床试验】 、 【不良反应】及【用法用量】 ） 。 青少年女性患者在阿托伐他汀治疗期间必须采取适合的避孕方法（见【禁忌】及【孕妇及哺乳期妇女用药】 ） 。 阿托伐他汀在儿童/青少年患者人群的推荐起始剂量为 10 mg/日，剂量在 20mg/日以上的安全性和有效性尚未在儿童对照研究中进行， 阿托伐他汀用于儿童/青少年时期治疗以减少成人时期的患病率和死亡率的长期有效性尚未被证实。尚无本品对该人群生长发育的安全性资料。尚未进行阿托伐他汀用于青春期前或者小于 10 岁患者人群的对照临床试验。 在一项非对照研究中，评估了纯合子型家族性高胆固醇血症患者（其中包括有 8 名儿童患者）使用 1 年剂量最高至 80 mg/天的阿托伐他汀的疗效（见【 临床试验】 ）。本品在老年人群的安全性和有效性尚未确定。 氨氯地平： 氨氯地平的临床研究没有足够数量65 岁以上的受试者以确定老年受试者是否与年轻受试者的反应不同。其它的临床应用中没有发现老年患者与年轻患者在反应上的差别。一般来说，考虑到多数情况下老人有肝、肾或心功能的减退及并发其它疾病或合用其它药物的可能更大，老年患者的剂量选择要谨慎，通常开始宜用剂量范围内的低剂量。老年患者对氨氯地平的清除率降低，导致曲线下面积（AUC）增加约40-60%，因此宜从小剂量起始（见【用法用量】）。 阿托伐他汀： 临床研究中39828名服用立普妥的患者，15813名（40%）≥65岁，2800名（7%）≥75岁。这两个人群与年轻受试者的整体安全性和有效性无差异。其它临床使用经验报告也显示老年人群和年轻人群没有差异。但不能除外某些老年患者对药物敏感性更高，高龄（≥65岁）是肌病的一个易感因素。本品含有阿托伐他汀，因此禁止孕妇或可能受孕的育龄女性用药。孕妇服用本品时，其中的阿托伐他汀成分可能对胎儿造成损害。正常怀孕状态下体内血清胆固醇和甘油三酯水平升高，而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢性病变过程，因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。 目前缺乏足够的有关孕妇服用阿托伐他汀的对照研究；但偶有报告观察到宫内暴露于他汀类药物时可出现胎儿先天异常。大鼠与家兔繁殖研究未观察到阿托伐他汀具有致畸的证据。 对于育龄期妇女，只有那些 极不可能受孕而且已被告知潜在危害者可以被处方本品。患者用药期间受孕需立即停药，并考虑药物可能对胎儿的潜在危害（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 本品中的阿托伐他汀或氨氯地平成分能否从人类乳汁中分泌尚未可知；但该类其它药物可少量分泌到乳汁中。因为他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿具有潜在的严重不良反应，因此服用本品的女性禁止哺乳（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。
X级：
氨氯地平10mg 和阿托伐他汀80mg 在健康受试者中药物相互作用的研究资料表明：二者合用时氨氯地平的药代动力学未见改变，氨氯地平对阿托伐他汀的药代动力学显示对Cmax 无影响：91%（90%可信区间：80-103%），但与氨氯地平合用时，阿托伐他汀的曲线下面积AUC增加18%（90%可信区间：109-127%），无临床意义。 尚无本品和其他药物的相互作用研究，但氨氯地平和阿托伐他汀单一成分与其他药物相互作用研究结果如下： 氨氯地平： 1.体外研究数据：人血浆的体外实验资料表明氨氯地平对试验药物（地高辛、苯妥英纳、华法林和吲哚美辛）的蛋白结合未产生影响。 2.西咪替丁：与西咪替丁合用不改变氨氯地平的药代动力学。 3.葡萄柚汁：20 名健康志愿者同时服用 240ml 葡萄柚汁和单剂量 10mg 氨氯地平，未见对氨氯地平药代动力学有明显影响。 4.镁铝氢氧化物抗酸药：单剂量的氨氯地平与镁铝氢氧化物抗酸药合用，对氨氯地平的药代动力学未见显著影响。 5.西地那非： 单剂量 100mg 的西地那非不影响原发性高血压患者氨氯地平的药代动力学参数，氨氯地平与西地那非合用时各自独立发挥降压效应。 6.阿托伐他汀：10mg 氨氯地平多次给药合并使用 80mg 阿托伐他汀，阿托伐他汀的稳态药代动力学参数无明显改变。 7.地高辛：氨氯地平与地高辛合用不改变健康志愿者的血清地高辛水平或肾脏的地高辛清除率。 8.乙醇（酒精）：10mg 的氨氯地平单次或多次给药， 对乙醇的药代动力学没有显著影响。 9.华法林：氨氯地平与华法林合用不改变华法林的凝血酶原反应时间。 10.CYP3A4 抑制剂：在老年高血压患者中日剂量 180mg 地尔硫卓与 5mg 本品同服，导致氨氯地平全身性暴露量增加 60%。本品在健康志愿者中与红霉素同服未显著影响氨氯地平全身性暴露量。但是 CYP3A4 强抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦）可能较大程度增加氨氯地平血浆浓度。氨氯地平与 CYP3A4 抑制剂同服时应监测低血压及水肿症状。 11.CYP3A4诱导剂：目前没有 CYP3A4 诱导剂对氨氯地平作用的相关数据。氨氯地平与CYP3A4 诱导剂同服时应密切监测血压水平。 12.环孢霉素： 一项对肾移植患者 （N=11） 的前瞻性研究显示， 当与氨氯地平同时治疗时，环孢霉素的谷值水平平均升高 40%。 13.药物/实验室检查相互作用：尚不清楚。 14.丹曲洛林（输注）：动物研究显示，维拉帕米和静脉注射丹曲洛林给药后，出现与高血钾相关的致命性心室纤颤和心血管性虚脱。由于存在高血钾风险，疑似恶性高热或恶性高热患者不建议合并使用钙通道阻滞剂（例如氨氯地平）。 应避免同时推注氨氯地平和丹曲洛林。 15.氨氯地平对其他药物的影响：氨氯地平会增强其他抗高血压药物的降血压效果，出现累加效应。在临床相互作用研究中，氨氯地平未对环孢素的药代动力学产生影响。 阿托伐他汀： 与他汀类可能产生相互作用的药物包括： 人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂（如洛匹那韦、达芦那韦、利托那韦）、唑类抗真菌药（如伊曲康唑、酮康唑）、大环内酯类抗感染药（如红霉素、克拉霉素、泰利霉素）、贝特类调脂药（如吉非贝特、苯扎贝特）、烟酸、奈法唑酮、环孢素、胺碘酮、地尔硫卓、夫地西酸等。 在应用他汀类药物治疗期间， 与下列药物合用可增加发生肌病的危险性， 如：纤维酸衍生物、调脂剂量的烟酸、 环孢霉素或 CYP3A4 强抑制剂 （如克拉霉素、 HIV 蛋白酶抑制剂及伊曲康唑）（见【 注意事项】和【 药代动力学】)。 14.CYP3A4 强抑制剂：阿托伐他汀通过 CYP3A4 代谢。阿托伐他汀与 CYP3A4 强抑制剂联合用药可引起阿托伐他汀血浆浓度升高。药物相互作用的程度和作用增强取决于不同产品对CYP3A4 的影响程度。 克拉霉素： 与阿托伐他汀单独用药比较， 阿托伐他汀80mg与克拉霉素 （500mg， 每日二次）联合用药时阿托伐他汀AUC显著增加（见【 药代动力学】 ） 。因此应用克拉霉素的患者，应避免阿托伐他汀用量>20mg（见【 注意事项】和【 用法用量】 ） 。 与蛋白酶抑制剂合用：与阿托伐他汀单独用药比较，阿托伐他汀与数个HIV蛋白酶抑制剂组合联合用药以及与丙型肝炎蛋白酶抑制剂（特拉匹韦）联合用药时，阿托伐他汀AUC显著增加（见【 药代动力学】）。因此，对于使用HIV蛋白酶抑制剂替拉那韦+利托那韦、或丙型肝炎蛋白酶抑制剂特拉匹韦的患者，应避免联合应用阿托伐他汀。对于使用HIV蛋白酶抑制剂洛匹那韦+利托那韦治疗的患者，应谨慎使用阿托伐他汀，并应使用最低必要剂量。对于使用HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那韦、福沙那韦、或福沙那韦+利托那韦治疗的患者，阿托伐他汀的使用剂量不应超过20 mg，并在使用时应谨慎。（见【注意事项】和【用法用量】）。对于服用HIV蛋白酶抑制剂（奈非那韦）或丙肝蛋白酶抑制剂（波西普韦）的患者，阿托伐他汀的使用剂量不应超过40 mg，并建议进行密切的临床监测。 伊曲康唑：阿托伐他汀40mg与伊曲康唑200mg联合用药时阿托伐他汀AUC显著增加（见【药代动力学】）。因此应用伊曲康唑的患者，避免阿托伐他汀用量>20 mg（见【注意事项】和【用法用量】）。 15.葡萄柚汁：包含抑制细胞色素P4503A4的一种或更多成分，能增加阿托伐他汀的血浆浓度，尤其当摄入大量柚子汁时（每天饮用超过1.2升）。 16.环孢霉素：阿托伐他汀及其代谢产物是OATP1B1载体的底物。OATP1B1 抑制剂 (如环孢霉素) 能增加阿托伐他汀的生物利用度。与阿托伐他汀单独用药比较， 阿托伐他汀10mg 与环孢霉素5.2 mg/kg/日联合应用使阿托伐他汀的AUC显著增加（见【 药代动力学】）。应避免阿托伐他汀与环孢菌素联合应用（见【注意事项】）。 17.吉非罗齐：HMG-CoA还原酶抑制剂与吉非罗齐进行联合应用时，造成肌病/横纹肌溶解发生的风险增高，因此阿托伐他汀与吉非罗齐应避免联合应用（见【注意事项】）。 18.其他贝特类药物：已知HMG-CoA还原酶抑制剂与其他贝特类药物联合应用会造成肌病的发生风险增高（见【注意事项】）。 19.烟酸：当阿托伐他汀与烟酸进行联合应用 时，对骨骼肌造成影响的风险可能增高；在这种情况下，应考虑减低阿托伐他汀的服用剂量（见【注意事项】）。 20.利福平和其它 CYP3A4 诱导剂：阿托伐他汀与 CYP3A4 诱导剂（如：依法韦仑、利福平）联合应用能使阿托伐他汀血浆浓度产生不同水平的降低。由于利福平的双重相互作用机制，在利福平给药后延迟给予阿托伐他汀与阿托伐他汀血浆浓度的显著降低有关，因此建议阿托伐他汀与利福平同时给药。 21.地高辛：当多剂量阿托伐他汀与地高辛合用时，地高辛的稳态血浆浓度增加约 20%。患者服用地高辛时应监测地高辛水平。 22.口服避孕药：阿托伐他汀与口服避孕药合用时， 分别增加炔诺酮和乙炔雌二醇（见【 药代动力学】 ）的药时曲线下面积 AUC 约 30%和 20%。当服用本品的妇女选择口服避孕药时应考虑到 AUC 的增加。 23.华法林：当患者接受华法林长期治疗时，阿托伐他汀对凝血酶原时间无临床显著影响。 24.秋水仙碱：已有关于阿托伐他汀与秋水仙碱联合应用时肌病（包括横纹肌溶解）发生的报道。
药理作用 氨氯地平阿托伐他汀钙片为氨氯地平和阿托伐他汀的复方制剂。氨氯地平是二氢吡啶类钙（离子）拮抗剂（钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂）。阿托伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。氨氯地平可抑制钙离子跨膜内向进入血管平滑肌和心肌, 而阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂。HMG-CoA的作用是将羟甲基戊二酸单酰辅酶A转化成甲羟戊酸, 即包括胆固醇在内的固醇前体。 氨氯地平： 氨氯地平是一种二氢吡啶钙拮抗剂（亦称钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂），它能够抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌。实验数据表明氨氯地平与二氢吡啶及非二氢吡啶的结合位点均可结合。心肌和血管平滑肌的收缩过程依赖于细胞外钙离子通过离子通道进入细胞内来完成。氨氯地平可选择性抑制钙离子跨膜转运，对血管平滑肌细胞的作用要比心肌细胞的作用强。体外实验可观察到该药存在负性肌力作用，但临床治疗剂量在活体动物实验中未观察到这一作用。氨氯地平不影响血清钙的浓度。 氨氯地平是一个外周动脉血管扩张剂，它直接作用于血管平滑肌，从而降低外周血管阻力和血压。氨氯地平能够缓解心绞痛的具体机制还未完全确定，但考虑与以下因素有关： 劳力型绞痛：氨氯地平通过降低外周血管阻力（心脏后负荷）使心率-收缩压乘积降低，实现不同运动量级别的心肌需氧量的下降。 血管痉挛型心绞痛：氨氯地平在动物实验以及体外人冠状血管实验中已经被证实：可以抑制血管痉挛，恢复冠状动脉以及小动脉的血流灌注，从而适应钙，肾上腺素钾，血清素以及血栓素A2异构体的变化。在血管痉挛型（Prinzmetal’s或变异性）心绞痛中，氨氯地平的作用主要来自于其对冠状动脉痉挛的抑制。 阿托伐他汀： 胆固醇和甘油三酯构成脂蛋白复合物，在血液中循环。经超速离心，这些复合物能够分解成高密度脂蛋白（HDL）、中密度脂蛋白（IDL）和低密度脂蛋白（LDL）以及极低密度脂蛋白（VLDL）。在肝脏中，甘油三酯（TG）和胆固醇能够整合形成极低密度脂蛋白，并释放进入血浆送往外周组织。低密度脂蛋白形成于极低密度脂蛋白，主要通过高亲和力的低密度脂蛋白受体进行分解代谢。 临床研究和病理研究显示，总胆固醇（TC），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B（apo B）血浆水平升高促进人动脉粥样硬化形成，是心血管疾病发生的危险因素，而高密度脂蛋白胆固醇水平升高则与心血管疾病风险的降低相关。流行病学研究表明，心血管发病率和死亡率与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平呈正相关，而与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平呈负相关。 在动物模型中，阿托伐他汀通过抑制肝脏内HMG-CoA 还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝脏细胞表面的LDL受体数以增强低密度脂蛋白的摄取和分解代谢；阿托伐他汀也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。阿托伐他汀可以降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症（FH）患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，通常其它降脂类药物对这类患者很少有临床疗效。 阿托伐他汀降低纯合子型和杂合子型家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇、和载脂蛋白 B水平。阿托伐他汀也降低极低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A-1水平有所升高。阿托伐他汀降低单纯高甘油三酯血症患者的总胆固醇, 低密度脂蛋白胆固醇, 极低密度脂蛋白胆固醇, 载脂蛋白B, 甘油三酯, 和非高密度脂蛋白胆固醇，并增加高密度脂蛋白胆固醇水平。阿托伐他汀可降低β脂蛋白异常血症患者的中间密度脂蛋白胆固醇。 和低密度脂蛋白一样，富含胆固醇、甘油三酯的脂蛋白，包括极低密度脂蛋白，中密度脂蛋白及其残留物，也可促进动脉粥样硬化形成。血甘油三酯水平的升高通常伴随低HDL-C水平以及小LDL颗粒出现，以及冠心病非脂质代谢危险因素。因此，总血浆甘油三酯水平不能作为冠心病的独立危险因素。此外，尚不明确提高高密度脂蛋白或降低甘油三酯对冠心病以及心血管发病率和死亡率风险的独立影响。 氨氯地平的药效学：高血压患者服用治疗剂量的氨氯地平后，可引起血管舒张导致仰卧和站立血压下降。长期给药，血压的下降并不伴随心率或血浆儿茶酚胺浓度的显著变化。在慢性稳定性心绞痛患者的血液动力学研究中发现，快速静脉内给予氨氯地平可降低动脉血压并增加心率，但是在血压正常的心绞痛患者的临床研究中长期口服氨氯地平，对心率或血压并没有显著的影响。 长期口服氨氯地平每日一次，对血压的控制效果至少维持24小时。年轻及老年患者的降压效果均与血浆浓度相关。应用氨氯地平血压下降的程度也与治疗前血压升高的程度相关；因此，中度高血压（舒张压 105-114mmHg）患者的降压效果要比轻度高血压（舒张压 90-104mmHg）患者强50%。正常血压受试者的血压并没有显著的临床变化(+1/–2 mmHg)。 肾功能正常的高血压患者，氨氯地平的治疗剂量可导致肾血管阻力下降，肾小球滤过率增加，以及有效肾血流增加，不影响滤过分数和蛋白尿。 与其它钙离子通道拮抗剂一样，在正常心功能的患者应用氨氯地平治疗后，心脏功能的血液动力学检测在静止和运动（或踏步）时均显示心脏指数有小幅度的增加，且不伴有dP/dt或左心室舒张末期压或体积的变化。在血液动力学的研究中，动物或人体应用治疗剂量范围内的氨氯地平，即便是在人体中与β受体阻滞剂联合应用，也均没有出现负性肌力作用。在正常健康人及代偿良好的心衰患者中使用其它具有显著的负性肌力作用的药物也有相似的发现。 活体动物实验和临床研究中，氨氯地平不影响窦房结或房室传导功能。慢性稳定性心绞痛患者，静脉给药10mg, A-H、H-V 传导以及起搏后窦房结恢复时间并没有显著性的改变。β-阻滞剂与氨氯地平联合用药患者亦可观察到类似结果。在高血压或心绞痛患者中联合应用氨氯地平以及β受体阻滞剂的临床研究中，未观察到对心电图参数的不良影响。仅有心绞痛的患者，应用氨氯地平没有改变心电图的传导间期，也没有增加房室（AV）传导阻滞。 阿托伐他汀的药效学：阿托伐他汀及其一些代谢产物在人体内具有药理学活性。肝脏是胆固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位点和主要部位。给药剂量而不是系统药物浓度与低密度脂蛋白胆固醇降低更相关。个体化给药剂量应根据治疗的疗效而定。
遗传毒性： 氨氯地平：基因和染色体水平均未见与药物相关的遗传毒性。 阿托伐他汀：鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠埃希杆菌Ames实验，中国仓鼠肺细胞中进行的HGPRT 促突变测定分析，中国仓鼠肺细胞中进行的染色体畸变测定分析，小鼠体内微核试验结果均为阴性。 生殖毒性： 氨氯地平： 大鼠（雄性大鼠交配前 64 天起，雌性大鼠交配前 14 天起）经口给予氨氯地平达 10mg/kg/日（按 mg/m 2 换算，为人体最大推荐剂量的 8 倍），未见对生育力的明显影响。 妊娠大鼠及妊娠兔在主要器官形成期经口给予马来酸氨氯地平（相当于氨氯地平达10mg/kg/日，根据 mg/m 2 换算，分别为人类最大推荐剂量 10 mg 的 8 倍和 23 倍），未见明显的胚胎-胎仔生长发育毒性。 大鼠在交配前、 整个交配过程和妊娠期间经口给予马来酸氨氯地平 （相当于氨氯地平 10 mg /kg/日）持续 14 天，可见窝数明显减少（大约 50%） ，子宫内死亡数量增加（约 5 倍） 。已证明马来酸氨氯地平在该剂量下延长大鼠的受孕期和分娩期。 阿托伐他汀：大鼠经口给药剂量达 175 mg/kg/日（人体暴露量的 15 倍） ，未见对生育力的明显影响。10 只大鼠经口给予阿托伐他汀 100 mg/kg/日（为人 80 mg 剂量时 AUC 的 16 倍） ，共 3 个月，有 2 只大鼠附睾发育不全和无精；30 和 100mg/kg/日组大鼠睾丸重量显著下降，100mg/kg/日组附睾重量下降。雄性大鼠在交配前经口给予阿托伐他汀 100mg/kg/日，共 11 周，精子活动力和精子细胞头部浓度下降，畸形精子增加。犬经口给予阿托伐他汀 10, 40, 或 120mg/kg/日，给药 2 年，未见对精液参数或生殖器官组织形态学的明显影响。阿托伐他汀通过大鼠的胎盘在胎鼠肝脏达到与母体血浆相同的药物水平。当大鼠和兔经口给予阿托伐他汀分别达300 mg/kg/日和 100mg/kg/日，未见明显胚胎-胎仔毒性。根据 mg/m 2 计算，分别约为人暴露量的 30 倍和 20 倍 。 在一项研究中， 大鼠妊娠第 7 天至哺乳期第 21 天 （断奶） 经口给予阿托伐他汀钙 20、 100、或 225 mg/kg/日，高剂量组幼仔出生、新生、断奶和成熟期的存活率降低，在出生第 4 天，21天和 91 天幼仔体重下降，可见听觉惊跳反应耳廓分离和眼裂；中剂量组幼仔第 4 天和 21 天体重下降、发育延迟，可见罗特尔综合症。中剂量分别相当于人每日口服剂量 80 mg 时 AUC 的 6倍和 22 倍。 致癌性： 氨氯地平：大鼠和小鼠掺食法给予氨氯地平 0.5、1.25 和 2.5mg/kg/日，连续 2 年，未见致癌作用。对小鼠使用的最大剂量按 mg/m 2 换算相当于人体最大推荐剂量 10mg/日。大鼠的最大 用药剂量按 mg/m 2 换算，为人体最大推荐剂量 10mg/日的两倍。 阿托伐他汀：在大鼠进行的一项 2 年研究中，大鼠经口给药剂量为 10, 30, 和 100 mg/kg/日， 在高剂量的雌性大鼠肌肉中发现 2 个罕见的肿瘤： 一个是横纹肌肉瘤， 另一个是纤维肉瘤。高剂量 AUC 值约为人体口服最大剂量 80 mg 平均 AUC 的 16 倍。小鼠 2 年致癌性研究，给药剂量 100, 200, 或 400mg/kg/日，高剂量组雄性小鼠肝脏腺瘤和高剂量雌性小鼠肝癌显著增加，AUC 约为人体口服剂量 80 mg 平均 AUC 的 6 倍。
1.氨氯地平的降压作用： 成人患者：氨氯地平的降压疗效在15 个双盲、随机、安慰剂对照的研究中得到了证实，其中氨氯地平组800 人，安慰剂组538 人。安慰剂校正后，接受每天一次氨氯地平给药治疗的轻中度高血压患者用药后24 小时卧位和立位血压下降有统计学意义，平均立位血压降低12/6mmHg，卧位血压降低13/7mmHg。间隔24 小时给药观察到药物降压作用可持续24 小时（降压峰值和谷值效果几乎相同）。用药时间达到1 年的患者未显示对药物的耐受性。3 个平行、固定剂量的剂量反应研究显示：在推荐剂量范围内，卧位和立位血压的降低是呈剂量相关的。药物对年轻人和老年人患者舒张压的作用效果相仿。对老年患者收缩压的影响大些，可能与其收缩压基线较高有关。对黑色人种与白色人种的作用相仿。 儿童患者：268 名6 岁至17 岁的高血压患者首先随机接受氨氯地平2.5 或 5 mg，每日一次，4 个星期，然后再次随机接受同样剂量的氨氯地平或安慰剂治疗4 个星期。在8 周结束后，接受5mg 氨氯地平治疗患者的血压要低于再次随机给予安慰剂患者。药物降压强度难以量化，但是应用5mg 的剂量收缩压下降小于5mmHg。不良事件与成人相似。 2. 氨氯地平对慢性稳定性心绞痛的作用： 氨氯地平5-10 mg/日，在运动诱发的心绞痛中的作用，已在8个安慰剂对照，双盲的临床研究中得到评估，研究持续时间为6周，共包括1038名慢性稳定性心绞痛患者（684人使用氨氯地平片，354人使用安慰剂）。其中5个研究，应用10mg剂量，其运动（脚踏车或活动平板）时间显著增加。氨氯地平10mg与5mg，其症状限制性活动时间平均增加分别为12.8% (63秒)以及7.9%(38秒)。在一些研究中，氨氯地平10mg也能延长发生1mm ST段偏离的时间和降低心绞痛的发作频率。氨氯地平的持久功效在心绞痛患者的长期研究中已被证实。心绞痛患者中血压的降低（4/1mmHg）和心率的变化（+0.3bpm）没有显著临床意义。 3. 氨氯地平对血管痉挛型心绞痛的作用： 一个持续4周，包含50名患者的双盲、安慰剂对照临床研究，氨氯地平治疗能够减少大约4次/周的心绞痛发作，安慰剂组能够减少大约1次/周的心绞痛发作（p<0.01）。由于临床症状改善不足而退出研究的患者氨氯地平组为2/23，安慰剂组为7/27。 4. 氨氯地平对已证实的冠心病的作用： PREVENT 研究入选了825 名经血管造影证实为冠心病的患者，随机给予氨氯地平（5-10mg，每日一次）或安慰剂并随访3 年。本研究的主要目的是通过冠状动脉造影评价冠状动脉管腔直径变化。虽然研究并没有显示两组冠脉管径有显著性差异，但数据显示冠心病患者因心绞痛发作入院的比例和需行冠脉重建术的比例有降低趋势。 CAMELOT 研究入选了1318 名最近通过血管造影术证实为冠心病的患者，冠状动脉左主支无病变，不伴心衰且射血分数≥40%。患者（76%男性，89%白种人，93%美国人，89%具有心绞痛历史，52%未行PCI 术，4%行PCI 但未置入支架，44%行支架置入术）被随机分配至双盲治疗组，在标准治疗（其中接受阿司匹林占89%，他汀类药物83%，β-阻滞剂74%，硝酸甘油50%，抗凝药物40%，利尿剂32%，但是排除其他的钙离子通道拮抗剂）基础上接受氨氯地平5-10mg/日治疗或者安慰剂治疗。随访的平均时间为19 个月。患者首发以下事件之一的时间为主要终点：心绞痛入院；冠状动脉重建术；心肌梗死；心血管死亡；心跳复苏；心衰入院；脑卒中/TIA；或外周血管性疾病。氨氯地平组和安慰剂组分别发生110（16.6%）和151（23.1%）次首发事件，风险比为0.691 (95% CI: 0.540-0.884, p= 0.003)。主要终点的概括见图1。这个研究的结论主要来自药物对于因心绞痛发作而入院、及对于冠脉重建术的预防作用（见表2）。图2 显示不同亚组的效果。 CAMLOT 研究亚组中，行冠脉造影的人群（274 例），与安慰剂相比，氨氯地平并未降低冠脉斑块体积（血管内超声检查）。 图1：氨氯地平组与安慰剂组复合临床终点的卡普兰-迈耶曲线分 下面3 概述了有显著意义的各种主要终点的临床结果，其他主要终点包括心血管死亡，心跳复苏，心肌梗死，心衰入院，脑卒中/TIA，或外周血管性疾病，氨氯地平组与安慰剂组没有显著性的差别。 5. 氨氯地平对心力衰竭的作用研究： 氨氯地平在四项为期8-12 周的研究中与安慰剂进行了比较，研究包括NYHA 分级II/III 级的心衰患者697 名。通过测定运动耐力，NYHA 分级、临床症状或左心室射血分数，研究证实氨氯地平没有使心衰加重的证据。在一个氨氯地平的长期（随访至少6 个月，平均13.8 月）、安慰剂对照、发病率/死亡率的研究中，1153 名NYHA III 级 (n=931)或NYHA IV 级 (n=222) 的心衰患者，在接受稳定剂量的利尿剂、地高辛和ACEI 的基础上，接受氨氯地平5-10 mg，氨氯地平对研究的主要终点、NYHA 分级，或心衰症状没有影响。这些复合终点是指所有原因导致的死亡率以及心血管发病率（特指致死性心律失常，急性心肌梗死或心衰加重而入院）。氨氯地平组与安慰剂组，所有原因的死亡以及心血管事件的总数分别为222/571 (39%)与246/583 (42%)，研究中，心血管病事件约占研究终点事件的25%。 另外一个随机化研究(PRAISE-2)中，NYHA III (80%) 或 IV (20%)的心衰患者未伴有临床症状或明确的缺血性疾病，在接受稳定剂量的ACEI（99%），洋地黄（99%）以及利尿剂（99%）治疗的基础上，接受安慰剂(n=827)或氨氯地平(n=827)治疗，随访平均33 个月的时间，所有原因致死率的主要终点在本品以及安慰剂组并没有显著性的差别（95%的可信区间，氨氯地平组从下降8%至增加29%）。但氨氯地平组有更多的肺水肿报道。 6. 阿托伐他汀对心血管疾病的预防研究： 英国的盎格鲁-斯堪地那维亚心脏终点研究（ASCOT）评估了阿托伐他汀（立普妥）对致死和非致死性冠心病的疗效。入选了10,305名年龄为40-80岁（平均63岁）的高血压患者，既往没有心肌梗死病史，总胆固醇水平≤251 mg/dl (6.5 mmol/l)。此外，所有患者至少有下列心血管危险因素中的3项：男性 (81.1%)，年龄≥55 岁 (84.5%)，吸烟(33.2%)，糖尿病 (24.3%)，直系亲属有冠心病史 (26%)，总胆固醇/高密度脂蛋白比值大于6 (14.3%)，外周血管疾病(5.1%)，左心室肥厚 (14.4%)，脑血管病史 (9.8%)，特异的心电图异常(14.3%)，蛋白尿/白蛋白尿(62.4%)。在这项双盲、安慰剂对照研究中，患者均接受抗高血压治疗(非糖尿病患者目标血压低于140/90 mm Hg，糖尿病患者目标血压低于130/80 mmHg )并且随机分配接受阿托伐他汀10 mg/日 (n=5168) 或安慰剂 (n=5137) 的治疗，使用适当的协变量调整的方法调整已入选患者的9个基线特征分布以减少这些特征在组间的不平衡。患者随访中位值年限是3.3年。 阿托伐他汀10 mg/日对血脂水平的作用与以前的临床研究所观察的结果是类似的。 阿托伐他汀显著降低冠脉事件[致死性冠心病（安慰剂组46个事件，阿托伐他汀组40个事件）或非致死性心肌梗死（安慰剂组108个事件，阿托伐他汀组60个事件）]的发生率，相对危险降低36% [(阿托伐他汀组发生率1.9% ，安慰剂组为3.0% ), p=0.0005 (见图3)]。无论年龄，吸烟状况，肥胖或是否存在肾功能异常，危险降低都是一致的。无论基线低密度脂蛋白水平如何，均可见阿托伐他汀的这一作用。由于事件数目较少，女性的结果不确定。 图3：阿托伐他汀10 mg/日对非致死性心肌梗塞或冠状动脉性心脏病死亡累计发生率的影响（盎格鲁-斯堪地那维亚心脏终点试验-降脂分支ASCOT-LLA研究 阿托伐他汀也显著降低血管重建术的相对危险达42%。虽然致死性和非致死性卒中的降低没有达到预定的显著水平(p=0.01)，但是观察到相对危险降低26% 的良好趋势(阿托伐他汀组发生率是1.7%，安慰剂组是2.3%)。两个治疗组间心血管病死亡(p=0.51)和非心血管病死亡(p=0.17)没有显著差异。 阿托伐他汀糖尿病协作研究（CARDS）评估了本品（阿托伐他汀钙）对心血管疾病(CVD)终点的作用。入选2838名 (94% 是白人, 68%为男性)，年龄为40-75岁的以WHO 标准诊断为2型糖尿病的患者，无心血管疾病病史，低密度脂蛋白 ≤160 mg/dl，甘油三酯≤600 mg/dl。除了糖尿病，所有患者至少有下列危险因素中的一项：正在吸烟(23%)，高血压(80%)，视网膜病(30%)，微量白蛋白尿(9%)或大量白蛋白尿(3%)。本研究未入选血液透析的患者。在这项多中心，安慰剂对照，双盲临床研究中，患者按1:1比率随机接受阿托伐他汀10 mg/日 (n=1,429)或者安慰剂治疗(n=1,411)，随访中位值年限为3.9年。主要终点是任何主要心血管事件的发生：心肌梗死，急性冠心病死亡，不稳定型心绞痛，冠脉血运重建或卒中。主要分析是主要终点第一次发生的时间。 患者的基线特征是：平均年龄62岁，平均糖化血红蛋白7.7%；中位值低密度脂蛋白胆固醇120 mg/dL; 中位值总胆固醇207 mg/dL; 中位值甘油三酯151 mg/dL; 中位值高密度脂蛋白胆固醇52mg/dL。 阿托伐他汀10 mg/日对血脂水平的作用与以前的临床研究所观察的结果是类似的。 阿托伐他汀显著降低主要心血管事件（主要终点事件）的发生率(阿托伐他汀组83 个事件，安慰剂组127个事件)，相对危险降低37%, 风险比 0.63, 95% 可信区间 (0.48,0.83) (p=0.001) (见图4 )。年龄，性别或基线血脂水平均未影响本品的作用。 图4. CARDS 研究中阿托伐他汀每日10 mg 对主要心血管事件（心肌梗塞，急性CHD 死亡，不稳定心绞痛，冠脉血管再通，或中风）发生时间的影响。 阿托伐他汀显著降低中风风险48%(阿托伐他组21次 vs 安慰剂组39次)，HR 0.52，95% CI(0.31,0.89)(p=0.016)，心肌梗死的风险率下降了42% (阿托伐他组38次 vs 安慰剂组64次)，HR0.58，95.1% CI (0.39, 0.86)(p=0.007)。两组间心绞痛、冠脉血管再通术和急性CHD死亡无显著差异。 阿托伐他汀组有61人死亡，而安慰剂组82人死亡，(HR 0.73，p=0.059)。 在治疗新目标研究(TNT) 中，评估阿托伐他汀80 mg/日和10 mg/日对降低心血管事件的作用，入选了10,001 名(94% 白人, 81% 男性, 38% ≥65 岁)有临床证据的冠心病患者，且全部经过8 周应用阿托伐他汀10 mg/日的开放导入期治疗后，低密度脂蛋白胆固醇水平达到小于130mg/dL。患者随机接受阿托伐他汀10 mg/日 或80 mg/日治疗，随访中位值年限为4.9 年。主要终点是下列任何主要心血管事件(MCVE)的首次发生时间：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，心脏骤停复苏，致死性和非致死性卒中。治疗12 周后，低密度脂蛋白胆固醇，总胆固醇，甘油三酯，非高密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇平均水平在阿托伐他汀80 mg/日治疗组分别为73, 145, 128, 98 和47 mg/dL，阿托伐他汀10 mg/日治疗组分别为99, 177, 152, 129 和48 mg/dL。 阿托伐他汀80 mg/日显著降低主要心血管事件发生率(80 mg/日组434 个事件，10 mg/日 组548 个事件)，相对危险降低22%, 危险比0.78, 95%可信区间 (0.69,0.89), p=0.0002 (见图5 和表3)。总体危险降低在不同年龄(<65, ≥65) 或性别是一致的。 HR=风险比; CHD=冠心病; CI=可信区间; MI=心肌梗死; CHF=充血性心力衰竭; CV=心血管;PVD=周围血管疾病; CABG=冠状动脉旁路移植术 次要终点的可信区间未用多重比较进行调整 在主要有效性终点包含的事件中，阿托伐他汀80 mg/日治疗显著降低非致死性、非血管操作相关的心肌梗死及致死性和非致死性卒中的发生率，但没有降低冠心病死亡或心脏骤停复苏的发生率(表3)。预定的次要终点中，阿托伐他汀80 mg/日治疗显著降低冠脉血运重建术、心绞痛和因心力衰竭住院的发生率，但没有降低周围血管疾病的发生率。因充血性心力衰竭住院发生率的降低只在既往有充血性心力衰竭病史的8%患者中观察到。 两个治疗组的全因死亡率没有显著差异(表3)。阿托伐他汀80 mg治疗组发生心血管死亡，包括冠心病死亡和致死性卒中的患者在数字上少于阿托伐他汀10 mg治疗组。阿托伐他汀80 mg治疗组发生非心血管死亡的患者在数字上大于阿托伐他汀10 mg治疗组。 在强化降脂进一步减少临床终点研究(IDEAL)中，8888名80岁以下有冠心病病史的患者本品80 mg/日治疗与辛伐他汀20至40mg/日治疗相比，评估是否能降低心血管危险。患者主要是男性(81%), 白人 (99%) ，平均年龄61.7岁, 随机时平均低密度脂蛋白胆固醇是121.5 mg/dL；76%使用他汀治疗。在这项前瞻、 随机、开放、盲终点(PROBE)研究中无导入期, 患者随访中位值年限是4.8年。治疗12周后，低密度脂蛋白胆固醇，总胆固醇，甘油三酯，高密度脂蛋白和非高密度脂蛋白胆固醇平均水平在阿托伐他汀80 mg/日治疗组分别为78, 145, 115, 45和100 mg/dL，辛伐他汀每日20-40mg治疗组分别为105, 179, 142, 47 和132 mg/dL。 两个治疗组主要终点，即首次主要冠脉事件发生率(致死性冠心病，非致死性心肌梗死和心脏骤停复苏)没有显著差异：阿托伐他汀80 mg/日治疗组为411 (9.3%)，辛伐他汀20-40 mg/日治疗组为463 (10.4%) , 风险比0.89, 95% 可信区间 ( 0.78,1.01), p=0.07。 两个治疗组全因死亡率没有显著差异：阿托伐他汀80 mg/日 治疗组为366 (8.2%)，辛伐他汀20-40 mg/日治疗组为374 (8.4%)。阿托伐他汀80 mg/日治疗组和辛伐他汀20-40 mg/日治疗组发生心血管或非心血管死亡的患者比例是类似的。 7.阿托伐他汀在高胆固醇血症（杂合子家族性或非家族性）及混合性高脂血症（Fredrickcon Ⅱa 和Ⅱb 型）中的研究： 阿托伐他汀降低高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇, 低密度脂蛋白胆固醇, 极低密度脂蛋白胆固醇, 载脂蛋白B, 和甘油三酯，并升高高密度脂蛋白胆固醇。在两周内可见疗效，通常在治疗4 周内达到最大疗效，长期治疗可维持疗效。 阿托伐他汀在各种高胆固醇血症的患者群，无论是否伴高甘油三酯血症，男性和女性及老年人均有效。 在两项针对高胆固醇血症患者的多中心、安慰剂对照、观察剂量-效应的的研究中，单一剂量的阿托伐他汀给药6 周显著降低总胆固醇, 低密度脂蛋白胆固醇，载脂蛋白B 和甘油三酯(汇总结果见表4)。 来自24项Fredrickson IIa和IIb型高脂蛋白血症患者对照研究的汇总数据表明，与基线相比，阿托伐他汀10, 20, 40, 和80 mg治疗对高密度脂蛋白胆固醇的中位值(第25 和第75个百分位数) 百分比变化分别是6.4 (-1.4, 14), 8.7(0, 17), 7.8(0, 16), 和5.1 (-2.7, 15)。此外，汇总数据分析显示总胆固醇, 低密度脂蛋白胆固醇, 甘油三酯，总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇，及低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白-胆固醇也一致地显著降低。 在三项多中心、双盲高胆固醇患者的研究中，对阿托伐他汀和其它HMG-CoA 还原酶抑制剂进行了比较。随机后，患者接受16 周的阿托伐他汀10 mg/日治疗或固定剂量的对照药治疗(表5)。 表5 中各种治疗对脂质作用的差异性对临床结果的影响尚不清楚，表5 未包含阿托伐他汀10mg 与较高剂量的洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀比较的数据。表中总结的研究中所比较的药物是不可互换的。 8.阿托伐他汀在高甘油三酯血症中的作用（Fredrickson Ⅳ型）： 在几项涉及64 例单纯高甘油三酯血症患者的临床研究中，阿托伐他汀的疗效如下表。阿托伐他汀治疗的患者的TG 基线水平为中值565（267-1502）。 表6：单纯甘油三酯升高患者的汇总数据: 与基线相比的中位值(最小，最大)百分比变化 9.阿托伐他汀在β脂蛋白异常血症中的作用（FredricksonⅢ型）： 阿托伐他汀对16 例β脂蛋白异常血症的（FredricksonⅢ型）患者（基因型：14 例apoE2/E2 和2 例apoE3/E2）的开放交叉研究结果见下表： 10.阿托伐他汀在纯合子家族性高胆固醇血症中的研究： 在一项没有对照组的研究中，29 名年龄6 至37 岁的纯合子型家族性高胆固醇血症患者接受阿托伐他汀每日最大剂量20 至80 mg 的治疗。在这项研究中低密度脂蛋白胆固醇平均降低18%。25 名患者低密度脂蛋白胆固醇降低的平均效应达20% (范围为7%至53%, 中位值为24%); 剩余的4 名患者低密度脂蛋白胆固醇增加7% 至24% 。29 名患者中有5 名低密度脂蛋白受体功能缺失。在这5 名患者中，2 名有门静脉与腔静脉分流的患者低密度脂蛋白胆固醇降低不显著。剩余3 名受体阴性的患者低密度脂蛋白-胆固醇平均降低22%。 11.阿托伐他汀在杂合子家族性高脂血症儿童患者中的研究： 在一项起始为双盲、安慰剂对照，之后为开放期的研究中，187名年龄在10-17岁(平均年龄14.1岁)的杂合子型家族性高胆固醇血症或重度高胆固醇血症的男孩和初潮后的女孩随机接受阿托伐他汀(n=140)或安慰剂(n=47)治疗26周，然后所有患者接受阿托伐他汀治疗26周。入选标准包括 1) 基线低密度脂蛋白胆固醇水平≥190 mg/dL 或 2) 基线低密度脂蛋白-胆固醇≥ 160 mg/dL 和家族性高胆固醇血症阳性家族史或在一级或二级亲属中有确诊的早发冠心病阳性家族史。阿托伐他汀组的基线平均低密度脂蛋白胆固醇数值为218.6 mg/dL (范围: 138.5-385.0 mg/dL)，安慰剂对照组为 230.0 mg/dL 范围:160.0-324.5 mg/dL) 。阿托伐他汀的剂量(每日一次)第一个4周是10 mg，如果低密度脂蛋白-胆固醇水平大于130 mg/dL则调整至20 mg 。4周后在双盲治疗期阿托伐他汀组需要滴定至20 mg的患者数为80 (57.1%)名。 在26 周的双盲治疗期，阿托伐他汀显著降低血浆总胆固醇, 低密度脂蛋白胆固醇, 甘油三酯和载脂蛋白B 水平（见表8）。 在26 周的双盲期，阿托伐他汀组平均LDL-C 达到130.7mg/dl（70.0~242.0mg/dl）而安慰剂组LDL-C 水平为228.5mg/dl（152.0~385.0mg/dl）。 阿托伐他汀剂量在20mg 以上的安全性和有效性尚未在儿童对照研究中进行，阿托伐他汀用于儿童时期治疗以减少成人时期的患病率和死亡率的长期有效性尚未被证实。 12.本品对高血压及血脂异常的作用： 在一项双盲、安慰剂对照研究中，共1660 例同时患高血压和脂质紊乱的患者每日接受8种不同剂量氨氯地平和阿托伐他汀联合治疗（5/10，10/10，5/20，10/20，5/40，10/40，5/80 及10/80mg），或单用氨氯地平（5mg 或10mg），或单用阿托伐他汀（10mg，20mg，40mg 及80mg）或安慰剂。除了同时有高血压和脂质紊乱，15%的患者有糖尿病，22%的患者吸烟，14%的患者有心血管疾病家族史。8 周时，所有8 个氨氯地平及阿托伐他汀联合治疗组与安慰剂组相比在SBP，DBP，LDL-C 有显著的剂量相关性的降低（表9）。 AML-Amlodipine （氨氯地平） ATO-Atorvastatin（阿托伐他汀） LDL-C （低密度脂蛋白胆固醇）
吸收 氨氯地平的研究：氨氯地平口服后，在6-12h 内达到血药峰浓度，绝对生物利用度约在64%- 90%之间。 阿托伐他汀：阿托伐他汀口服后吸收迅速； 1∼2 小时内血浆浓度达峰(Cmax)。吸收程度随阿托伐他汀的剂量成正比例增加。阿托伐他汀(母体药物)的绝对生物利用度约为14%而HMG-CoA 还原酶抑制活性的系统生物利用度约为30%。系统生物利用度较低的原因在于进入体循环前胃肠粘膜清除和/或肝脏首过效应。虽然用Cmax 和AUC 评价，食物分别使药物吸收的速度和程度降低约25% 和9%，但是阿托伐他汀无论是否与食物同服低密度脂蛋白胆固醇的降低是相同的。与早晨给药相比，晚上给药血浆浓度稍低(Cmax 和AUC 约30%)。然而，无论一天中何时给药，低密度脂蛋白胆固醇的降低是相同的（见【用法用量】）。 本品：口服本品后，氨氯地平和阿托伐他汀的血药浓度达峰时间分别为6-12h 和1-2h，两者的吸收率和程度（生物利用度）与单独给药比较无明显差异（见上）。 食物不影响本品中的氨氯地平的生物利用度。尽管本品中的阿托伐他汀的吸收率和吸收程度受食物影响分别降低约32%和11%。但同单独服用时相似。食物对其中阿托伐他汀成分降低LDL-C 的作用无影响。 分布 氨氯地平：体内研究显示，在高血压患者中氨氯地平的血浆蛋白结合率约为93%。连续用药7-8 天后，氨氯地平可达稳态血浆浓度。 阿托伐他汀：阿托伐他汀的平均分布容积约为381 升。血浆蛋白结合率≥98%。血液/血浆比约0.25 提示仅有少量药物渗透入红细胞内。根据在大鼠中的观察，阿托伐他汀可能分泌入人乳中（见【禁忌】项下“孕妇与哺乳期妇女”和【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 代谢 氨氯地平：氨氯地平经由肝脏广泛代谢，大多数（约90%）转化成无活性代谢产物。 阿托伐他汀：阿托伐他汀广泛代谢成邻位和对位羟基衍生物及多种β 氧化产物。体外实验中，邻位和对位羟基化代谢物对HMG-CoA 还原酶的抑制作用与阿托伐他汀相当。对HMG-CoA 还原酶的循环抑制活性约70%是由活性代谢产物产生。体外研究显示了细胞色素P450 3A4 在阿托伐他汀代谢中的重要性，同时服用已知的同工酶抑制剂红霉素与人体内阿托伐他汀的血浆浓度增加相一致（见【注意事项】，【药物相互作用】）。在动物中，邻位-羟基代谢产物经过进一步的葡萄醛酸化过程。 排泄 氨氯地平：氨氯地平的血浆清除方式为双相性，终末消除半衰期约为35～50 小时。氨氯地平通过肝脏被广泛（约90%）代谢为无活性的代谢产物，其他10%以原药形式排出，60％的代谢物经尿液排出。 阿托伐他汀：阿托伐他汀及其代谢产物主要经肝脏和/或肝外代谢后经胆汁清除；但是阿托伐他汀似无明显的肝肠再循环。阿托伐他汀的人体平均血浆消除半衰期约为14 小时，但因其活性代谢产物的作用，阿托伐他汀对HMG-CoA 还原酶抑制活性的半衰期约20∼30 小时。阿托伐他汀口服给药后，尿回收率不到给药量的2%。
片剂
7片/盒;30片/盒;190300片/桶;96240片/桶;48120片/桶
遮光，密闭保存
36 个月
C10BX03 - 阿托伐他汀和氨氯地平
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