昂润说明书

Indacaterol Maleate Powder for Inhalation

马来酸茚达特罗

活性成份为马来酸茚达特罗。 化学名称：（R）-5-[2-（5,6-二乙基二氢茚-2-基氨基）-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐 分子式：C₂₄H₂₈N₂O₃·C₄H₄O₄ 分子量：508.56

昂润比斯海乐为供吸入用的硬胶囊，内容物为白色或类白色粉末。

本品为支气管扩张剂，适用于成人慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的维持治疗。

推荐剂量 推荐剂量为每次使用比斯海乐（药粉吸入器）吸入一粒150μg胶囊的内容物，每日一次。仅遵医嘱增加剂量。 应该在每日相同时间，使用本品。 如果漏用一次药物，下次仍应在次日相同时间用药。 肝功能损害 轻中度肝功能损害的患者无需调整剂量。尚无重度肝功能损害患者应用本品的资料。 肾功能损害 肾功能损害的患者无需调整剂量。 用法 仅用于吸入给药。 只能使用比斯海乐（药粉吸入器）吸入本品。 本品不得口服。

安全性总结 　　使用推荐剂量时最常见的不良反应包括：鼻咽炎（14.3%）、上呼吸道感染（14.2%）、咳嗽（8.2%）、头痛（3.7%）以及肌肉痉挛（3.5%）。大多数不良反应为轻度或中度，不良反应发生率随治疗继续而降低。 　　COPD患者吸入本品（推荐剂量）后的不良反应是由于β2-肾上腺素受体激动而产生的全身性效应，但不具有临床意义。平均心率改变低于每分钟1次，少见心动过速，且发生率与安慰剂相似。与安慰剂相比，无药物相关的QTcF延长。显著性QTcF间期延长[例如男性>450ms；女性>470ms]以及低血钾的发生率与安慰剂相似。血糖平均最大改变与安慰剂相似。 不良反应列表总结 　　共4746例中、重度COPD患者参加了本品的III期临床试验，昂润的给药剂量最高达到最大推荐剂量的2倍，最长治疗时间为1年。其中2611例患者使用150μg每日一次，1157例患者使用300μg每日一次。大约41%为重度COPD患者。患者平均年龄为64岁，其中48%的患者年龄大于或等于65岁，大多数患者(80%)为白种人。 　　表1汇总了COPD安全性数据库中的不良反应，采用国际药事活动医学用语辞典（MedDRA）系统器官分类进行命名。在每个系统器官分类中，依下列规定（CIOMSIII）将不良反应按发生率由高至低依次归类：非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100，<1/10)；不常见(≥1/1000，<1/100)；罕见(≥1/10000，<1/1000)；非常罕见(<1/10,000),　未知（无法准确评估发生率)。 常见：上呼吸道感染、鼻咽炎、鼻窦炎、头痛、眩晕、咳嗽、口咽疼痛包括咽喉刺激、流涕、肌肉痉挛、胸痛、外周水肿；不常见：过敏反应、糖尿病和高血糖、感觉异常、缺血性心脏疾病、心房纤颤、心悸、心动过速、矛盾性支气管痉挛、瘙痒/皮疹、肌痛、骨骼肌肉疼痛。 上市后经验中已经有应用本品后发生过敏反应的报告，因为是来自无法确定样本量的自发报告，故不一定能够可靠地估计发生率或确立与药物暴露的因果关系。因此发生率是根据临床研究经验计算的。 　　在使用本品600μg每日一次时，其安全特性总体上与使用推荐剂量时的安全性相当；额外的药物不良反应为震颤（常见）。 关注的不良反应 　　在III期临床试验访视时，医务人员观察到平均17%～20%的患者在吸入药物后15秒内短时咳嗽，通常持续5秒钟（目前吸烟者约为10秒钟）。女性的发生频率高于男性，吸烟者高于戒烟者。在推荐剂量时，吸入给药后的咳嗽通常可良好耐受，没有患者因此退出试验（咳嗽是COPD疾病症状之一，仅有8.2%的患者报告咳嗽为不良事件）。无证据表明给药后的咳嗽与支气管痉挛、病情加重、疾病恶化或疗效不佳有关。

未使用长期哮喘控制药物的哮喘患者禁用所有的长效β₂-肾上腺素受体激动剂。尚未确定本品在哮喘患者中的安全性和有效性，因此，本品不适用于哮喘的治疗。 对茚达特罗或其它辅料有过敏史的患者禁用。

警示语：哮喘相关死亡 长效β2-肾上腺素受体激动剂（LABA）增加哮喘相关死亡的风险。美国一项大型安慰剂对照研究结果表明，在常规哮喘治疗基础上加用沙美特罗（一种长效β2-肾上腺素受体激动剂）的患者，其哮喘相关死亡数增加。认为沙美特罗增加哮喘相关死亡的风险是LABA药物的类效应，该类药物包括茚达特罗。尚未确定本品在哮喘患者中的安全性和有效性，因此，目前不适用于哮喘治疗。

哮喘相关死亡 　　一项在哮喘患者中进行的大型安慰剂对照试验的数据显示，长效β2-肾上腺素受体激动剂可能增加哮喘相关死亡的风险。尚没有数据证明长效β2-肾上腺素受体激动剂是否增加COPD患者的死亡率。 　　美国一项28周、安慰剂对照的研究比较了哮喘常规治疗基础上分别增加沙美特罗（另一种长效β2-肾上腺素受体激动剂）和安慰剂的安全性，结果表明应用沙美特罗的患者哮喘相关的死亡数增加（沙美特罗治疗患者中的死亡率为13/13176，而安慰剂治疗患者中的死亡率为3/13179；RR4.37，95%CI：1.25，15.34）。认为哮喘相关死亡风险的增加是包括本品在内的长效β2-肾上腺素受体激动剂的类效应。无充分研究表明本品治疗时是否增加哮喘相关的死亡率。尚未明确本品在哮喘患者中的安全性和有效性，因此不适用于哮喘的治疗。 　　本品的临床试验中，报告了严重的哮喘相关事件，包括死亡。这些试验的规模尚不足以准确地量化治疗组间严重哮喘加重发生率的差异。 疾病加重和急性发作 　　在治疗可能危及生命的COPD急性加重时，不能将本品作为初始治疗方法。尚未在COPD急性加重的患者中进行本品的研究。在这种情况下不宜使用本品。 　　不应使用本品缓解急性症状，即不能用于支气管痉挛急性发作的急救治疗。尚未进行本品缓解急性症状的研究，不可采用增加剂量缓解症状。应该吸入短效β2-肾上腺素受体激动剂治疗急性症状。 　　开始使用本品时，应指导原本规律应用吸入型短效β2-受体肾上腺素激动剂（例如每天4次）的患者停止规律使用这些药物，仅在需要缓解急性症状时使用这些药物。在医生给患者开本品处方时，应同时将吸入型短效β2-肾上腺素受体激动剂开在处方上，并指导患者如何使用。增加吸入型β2-肾上腺素受体激动剂使用量是疾病加重的信号，提示需要及时给予医疗关注。 　　COPD可能在几小时内迅速恶化，也可能在数天或更长的时间内缓慢恶化。如果本品不能继续控制支气管痉挛的症状，或者患者吸入短效β2-肾上腺素受体激动剂的疗效降低，或者患者需要比平时吸入更多的短效β2-肾上腺素受体激动剂，这些可能是疾病恶化的信号。在这种情况下，应立刻对患者及其COPD治疗方案进行重新评估，不宜超过本品日推荐剂量使用。 本品的过量使用以及与其它长效β2－肾上腺素受体激动剂合用 　　与其它吸入型β2-肾上腺素受体激动剂一样，本品的使用不应过于频繁和高于推荐剂量，不能与含有长效β2-肾上腺素受体激动剂的其它药物合用，否则可能导致用药过量。已经报告了与过量使用吸入型拟交感神经药物相关的具有临床意义的心血管反应和死亡。 速发型过敏反应 　　应用本品后可能出现速发型过敏反应。如果有过敏反应的表现（特别是，呼吸或吞咽困难，舌、唇和颜面肿胀，荨麻疹，皮疹)，应该立即停用本品，并选择替代治疗。 矛盾性支气管痉挛 　　与其它吸入型β2-肾上腺素受体激动剂一样，本品有可能导致危及生命的矛盾性支气管痉挛。如果发生矛盾性支气管痉挛，应该立即停用本品并选择其它的替代治疗。 心血管效应 　　与其它β2-肾上腺素受体激动剂一样，本品可在一些患者中产生具有临床意义的心血管效应，表现为心率增加、收缩压或舒张压升高，或出现相关症状。如果有上述反应，可能需要停用本品。另外，已经有β-肾上腺素受体激动剂可引起心电图（ECG）改变的报告，例如T波低平、QTc间期延长和ST段下降，但尚不清楚这些发现的临床意义。因此，与其它拟交感神经胺类相似，心血管疾病，尤其是冠状动脉功能不全、心律失常和高血压的患者应慎用本品。 并发疾病 　　与其它拟交感神经胺类相似，患有惊厥疾病或甲状腺毒症的患者，以及对拟交感神经胺类过敏的患者应慎用本品。有报告显示静脉注射β2-肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇可加重已有的糖尿病和酮症酸中毒症状。 低钾血症和高血糖症 　　β2-肾上腺素受体激动剂可能通过细胞内分流，导致一些患者出现明显的低钾血症，从而可能导致心血管方面的不良反应。血钾降低通常呈一过性，不需要补充治疗。吸入高剂量的β2-肾上腺素受体激动剂，可能导致血糖升高。 　　在本品长期给药的临床试验中，有临床意义的血钾显著降低或血糖变化并不常见，且发生率与安慰剂对照组相似。尚未在控制不佳的糖尿病患者中进行本品研究。 对驾驶和操作机器能力的影响 本品对驾驶和操作机器的能力几乎无影响。 运动员慎用

在COPD患者中单次给予75μg的40倍剂量时，出现心率、收缩压和QTc间期的中度 增加。 本品用药过量可引起β-肾上腺素受体激动效应，从而引起或者加重以下的症状或者体征，例如，咽痛、高血压或低血压、心动过速（心率可达200 bpm）、心律失常、紧张、头痛、颤抖、口干、心悸、肌肉痉挛、恶心、眩晕、疲乏、乏力、低钾血症、高血 糖、代谢性酸中毒和失眠。与所有吸入型拟交感神经药物一样，本品过量可能导致心跳 骤停甚或死亡。 用药过量的治疗包括停用本品以及给予适当的对症和支持治疗。可以考虑慎用心脏选择性的β-肾上腺素受体拮抗剂，但切记此类药物能够导致支气管痉挛。尚没有足够的证据来确定透析是否有利于本品过量的治疗。在用药过量病例中，推荐给予心电监护。

尚无妊娠女性使用茚达特罗的资料。在临床用量的暴露水平，动物实验未显示与生殖毒性有关的直接或间接不良反应。与其它β2-肾上腺素受体激动剂一样，茚达特罗可能通过对子宫平滑肌的松弛作用而抑制分娩过程。仅在预期受益明显大于潜在风险时，本品才可用于妊娠女性。 生育力 已观察到大鼠怀孕率降低。然而，在最高推荐剂量吸入给药的情况下，茚达特罗不太可能对人体的生殖或生育力产生影响。尚不清楚茚达特罗及代谢产物是否经人体乳汁分泌。已有的药代动力学/毒理学资料证明，茚达特罗及代谢产物可在动物乳汁中分泌。尚不能排除对人乳喂养婴儿的风险。应权衡母乳喂养婴儿和哺乳女性的受益情况，确定停止母乳喂养还是停用本品治疗。尚无儿童（小于18岁）应用本品的资料。虽然随着年龄的增长会伴有最大血浆药物浓度和全身暴露量的增加，但老年患者无需调整剂量。

拟交感神经药物 与其它拟交感神经药物(单剂或复方制剂的成分)合用时，可能会使本品的不良反应增加。 本品不应该与其它长效β2 -肾上腺素受体激动剂或含有长效β2 -肾上腺素受体激动剂的药品合用。 致低血钾的药物 β2 -肾上腺素受体激动剂与甲基黄嘌呤衍生物、类固醇、或非保钾利尿剂合用可能会增强潜在的低血钾效应。　　 β-肾上腺素受体抑制剂 　　β-肾上腺素受体抑制剂可能减弱或拮抗β2-肾上腺素受体激动剂的效应。因此，除非有迫切需求，本品不应该与β-肾上腺素受体抑制剂（包括滴眼剂）合用，需要时，应该首选心脏选择性的β-肾上腺素受体抑制剂，但亦应慎用。 非保钾利尿剂 β-肾上腺素受体激动剂，尤其是在超过推荐剂量使用时，可能使服用非保钾利尿剂 (例如袢利尿药或噻嗪利尿剂)导致的ECG改变或低钾血症急剧恶化。虽然尚不知晓这 些作用的临床意义，但建议谨慎合用本品和非保钾利尿剂。 单胺氧化酶抑制剂，三环类抗抑郁药和延长QTc间期的药物 　　茚达特罗 与其他β2-肾上腺素受体激动剂一样，应该极其谨慎地用于正在服用单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药或其他已知能够延长QTc间期的药物的患者，因为这些药物可能增强肾上腺素受体激动剂对心血管系统的效应。已知能够延长QTc间期的药物可能增加室性心律失常的风险。 代谢和转运蛋白药物 CYP 3A4和P-糖蛋白(P-gp)可抑制茚达特罗清除，使茚达特罗的全身暴露量增加达2倍。本品为期1年、给药剂量高达推荐剂量2倍的临床试验研究结果显示，因药物相互作用引起的茚达特罗暴露量增加，并不会引发任何安全性问题。

Novartis Pharma Stein AG

86978672000294

茚达特罗是一种长效的β2-肾上腺素受体激动剂。 吸入茚达特罗后其在肺内局部发挥支气管扩张剂的作用。虽然β2-受体是支气管平滑肌中的主要肾上腺素受体，而β1-受-体是心脏中的主要受体，但在人体心脏中也存在β2-肾上腺素受体，占全部肾上腺素受体的 10%～50%。虽然尚不清楚这些受体的确切功能，但它们的存在提示了一种可能性，即：即使高选择性的β2-肾上腺素受体激动剂也可能有影响心脏的作用。 包括茚达特罗在内的β2-肾上腺素受体激动剂药物的药理学作用，至少部分来自于细胞内腺苷环化酶的激活，该酶能够催化三磷酸腺苷（ATP）转化为环-3', 5'-一磷酸腺苷（环一磷酸腺苷）。环磷酸腺苷（cAMP）水平升高引起支气管平滑肌松弛。体外研究显示长效β2-肾上腺素受体激动剂茚达特罗对β2-受体的激动活性高于β1-受体 24 倍，高于β3-受体 20 倍。尚不明确这些发现的临床意义。

遗传毒性： 茚达特罗Ames试验、V79中国仓鼠细胞染色体畸变试验与大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性： 茚达特罗对大鼠的生育力未见损害。大鼠和兔皮下注射茚达特罗，在剂量高达1mg/kg时，未产生致畸性，该剂量分别是人体75μg 每日一次剂量的130倍和260倍（以mg/m²计算）。 致癌性： 转基因小鼠经口给药和大鼠吸入给药的致癌性试验中未见肿瘤发生率明显增加。大鼠终生给药，可见雌性大鼠良性卵巢平滑肌瘤和卵巢平滑肌局灶性增生的发生率增加，给药剂量大约为人体75 μg 每日一次剂量的270倍（以mg/ m²计算）。 CB6F1/TgrasH2半合子小鼠经口给予茚达特罗26周，剂量大约为人体75μg 每日一次剂量的39000倍（以mg/ m²计算），未显示致癌的证据。 其他β₂-肾上腺素受体激动剂也可见雌性大鼠生殖道平滑肌瘤发生率增加，但尚不明确这些发现与人体的相关性。

临床有效性和安全 临床研发项目中，诊断为COPD的患者进行了一项12周、二项6个月（其中一项延长至1年以评估安全性和耐受性）、一项1年的随机对照试验。在这些试验中检测了肺功能和健康状况，例如呼吸困难、急性加重、与健康相关的生活质量。 肺功能 本品150μg和300μg，每日一次，显示出具有临床意义的肺功能改善。在试验12周时，与安慰剂组相比，150μg剂量组主要疗效指标（24小时第一秒用力呼气流量谷值）增加130?180ml（p<0.001）；与沙美特罗50μg每日两次相比较，150μg剂量组增加60ml（p<0.001）。与安慰剂组相比较，300μg剂量组增加170?180ml（p<0.001）；与福莫特罗12μg每日两次比较，300μg剂量组增加100ml（p<0+001）。与开放性噻托溴铵18μg每日一次相比较，两个剂量组均增加40?50ml（150μg组，p=0.004;300μg组，p=0.01）。从首次给药开始至整个1年治疗结束，本品均保持了24小时支气管扩张效应，无疗效缺失（快速耐药）的证据。 症状改善 与安慰剂相比，两种剂量（150μg和300μg）均证明具有统计学意义的症状改善，表现为呼吸困难和健康状态改善（分别采用变异期呼吸困难指数［TDI］和圣乔治呼吸问卷［SGRQ］评估）。疗效一般优于阳性对照药物（表2）。另外，应用本品治疗的患者需要急救药物的次数明显减少，不使用急救药物的天数多于安慰剂组，日间无症状天数的百分比显著增加。 6个月治疗的疗效综合分析证明，与安慰剂组相比较，COPD加重的发生率降低具有统计学显著性差异。150μg、300μg茚达特罗组与安慰剂组COPD加重的发生率比值分别为0.68（95%CI［0.47，0.98］；p=0.036）和0.74（95%CI［0.56，0.96］；p=0.026）。 在非洲裔患者中的治疗经验尚有限。

茚达特罗是一种有 R-构型的手^性分子。 药代动力学的数据来自在健康志愿者和 COPD 患者中开展的多项临床试验。 吸收 茚达特罗单剂或多剂吸入给药后，达到血清峰浓-度的中位时间大约为 15 分钟。茚达特罗的全身暴露量随剂量（150 μg 到 600 μg）成比例增加。吸入一剂后，茚达特罗绝对生物利用度平均为 43% 至 45%。全身暴露量来自肺和肠道的吸收；约 75% 的全身暴露量来自肺脏吸收而其余 25% 来自肠道吸收。 茚达特罗血清浓度随每日一次重复给药而增加。在 12～14 天内达到稳态。每日一次吸入给药 150 μg 到 600 μg 之间，茚达特罗的平均蓄积率，即第 14 天 24 小时给药间隔 AUC 与给药第 1 天相比较，在 2.9～3.5 的范围内。 分布 在静脉输注给药后，茚达特罗分布容积（Vz）为 2557 升，显示药物分布广泛。在体外与人血清和血浆蛋白结合率分别为 94.1%～95.3% 和 95.1%～96.2%。 生物转化 在人体 ADME（吸收、分布、代谢、排泄）试验中，口服放射性标记的茚达特罗后，原型茚达特罗是血清中的主要成分，大约占 24 小时总药物相关 AUC 的三分之一。羟基衍生物是血清中最主要的代谢产物。茚达特罗酚 O-葡糖醛酸苷和羟基化茚达特罗是次级主要代谢产物。羟基衍生物的非对映异构体，N-葡糖醛酸苷茚达特罗以及 C-和 N-脱烷烃产物是已鉴定的进一步代谢产物。 体外研究显示 UGT 中只有 UGT1A1 亚型将茚达特罗代谢成为酚 O-葡糖醛酸苷。在重组 CYP1A1、CYP2D6、CYP3A4 共同孵育实验中可见氧化代谢产物形成。CYP3A4 被认为是茚达特罗羟基化的主要同工酶。体外研究进一步表明，茚达特罗是外排转运蛋白 P-gp 的低亲和性底物。 排泄 在有尿液收集的临床试验中，经尿液排泄的茚达特罗原型药物通常低于给药剂量的 2%。茚达特罗的平均肾清除率在 0.46 和 1.20 升/小时之间。与茚达特罗血清清除率 23.3 升/小时相比，肾脏清除率在茚达特罗的全身消除中所起到的作用较小(约为全身清除率的 2%～5%)。 在一项茚达特罗口服给药的人体 ADME 研究中，粪便途径是主要的排泄途径，多于尿液途径。茚达特罗主要以原型母体药物的形式（占给药剂量的 54%）排泄到人体粪便中，其次是羟基化茚达特罗代谢产物（占给药剂量的 23%）。给药剂量的 90% 或更多可从排泄物中回收，达到了物料平衡。 茚达特罗的血清浓度呈现多相下降，平均终末半衰期范围为 45.5～126 小时。根据重复剂量给药后茚达特罗蓄积率计算得到的有效作用半衰期范围为 40～52 小时，与观察到达到稳态约为 12～14 天的时间相一致。 特殊人群 一项群体药代动力学分析显示，年龄(成人至 88 岁)、性别、体重(32～168 kg)、种族对茚达特罗药代动力学无临床意义的影响。未提示在种族亚组间存在任何差异。 在轻、中度肝功能损害患者中，茚达特罗的 Cmax 或 AUC 无相关改变，与健康受试者相比较，蛋白结合率亦不存在差异。尚未在重度肝功能损害受试者中开展研究。 由于泌尿途径对全身清除的贡献非常低，尚未在肾功能损害受试者中开展研究。

粉雾剂

150μg（以C₂₄H₂₈N₂O₃计）

双铝包装，每一板含10粒硬胶囊，每个包装中含一个塑料材质的吸入器。 每盒内装10粒胶囊(1x10粒胶囊泡罩板包装)和一个比斯海乐®药粉吸入器。 每盒内装30粒胶囊(3x10粒胶囊泡罩板包装)和一个比斯海乐®药粉吸入器。

室温（10～30℃）保存。避免儿童误取。将胶囊保存在泡罩内仅于使用前取出。

367元起

30个月

国药准字HJ20160302