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Entecavir Tablets

恩替卡韦

本品主要成份为：恩替卡韦 化学名称：2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-水合物 分子式：C₁₂H₁₅N₅O₃·H₂O 分子量：295.3

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。

本品适用于病毒复制活跃，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高或肝脏组 织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗（包括代偿及失代偿期肝病患 者）。 3 也适用于治疗 2 岁至<18 岁慢性 HBV 感染代偿性肝病的核苷初治儿童患者， 有病毒复制活跃和血清 ALT 水平持续升高的证据或中度至重度炎症和/或纤维化的 组织学证据。其具体使用方法参见【用法用量】。

患者应在有经验的医生指导下服用本品。 推荐剂量：成人和16岁以上青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1.0mg(0.5mg 两片)。 本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。 肾功能不全 在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表观口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动力学，特殊人群）。肌酐清除率＜50ml/分钟的患者（包括接受血液透析或CAPD治疗的患者）应调整用药剂量。见表1。 表1：肾功能不全患者恩替卡韦推荐用药间隔调整 肌酐清除率（mL/min） 通常剂量（0.5mg） 拉米夫定治疗失效（1.0mg） ≥50 每日一次，每次0.5mg 每日一次，每次1mg 30到<50 每48小时一次，每次0.5mg 每48小时一次，每次1mg 10到<30 每72小时一次，每次0.5mg 每72小时一次，每次1mg <10或血液透析*或CAPD 每5-7日一次，每次0.5mg 每5-7日一次，每次1mg *接受血液透析的患者，请在血液透析后用药。 肝功能不全 肝功能不全患者无需调整用药剂量。 治疗的时间 关于本品的最佳治疗时间，以及与长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。

儿童患者 基于2项慢性HBV感染2岁至<18岁儿童患者的临床研究，1项2期药代动力学研 究（研究AI463028）和一项3期研究（研究AI463189），获得恩替卡韦治疗儿童患 者的安全性数据。这2项研究提供了195名HBeAg阳性核苷初治受试者应用恩替卡 韦的治疗经验，中位持续时间为99周。应用恩替卡韦治疗儿童受试者中所观察到的 不良反应与成人恩替卡韦临床研究中观察到的一致。 成人患者 对不良反应的评价基于 4项全球的临床试验：AI463014，AI463022，AI463026， AI463027 以及 3 项在中国进行的临床试验（AI463012，AI463023，AI463056）。 在这 7 项研究中，共有 2596 位慢性乙型肝炎患者入选。在与拉米夫定对照的研究 中，恩替卡韦与拉米夫定的不良事件和实验室检查异常情况相似。 在国外进行的研究中，本品最常见的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。 拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕。在这 4 项研究 中，分别有 1%的恩替卡韦治疗的患者和 4%拉米夫定治疗的患者由于不良事件和 实验室检测指标异常而退出研究。 国外临床试验中的不良事件 表 2 比较了在 4 项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了中到重 度不良事件和治疗过程中发生的至少有可能与治疗相关的临床不良事件作为比较的 指标在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生 ALT 增高至 10 倍的正 常值上限和基线值的 2 倍时，通常继续用药一段时间，ALT 可恢复正常；在此之 前或同时伴随有病毒载量 2 个对数值的下降。故在用药期间，需定期检测肝功能。 停止治疗后的肝炎加剧（见【警告】） 肝炎症状急性加剧或 ALT 复燃的定义为：ALT 大于 10 倍的正常值上限和大于 2 倍患者的参考水平（基线值或停药时最后一次检测值间的最小值）。所有停止 治疗（无论何种原因）的患者中，出现了 ALT 复燃的患者例数均记录在表 4 中。这些研究中，如果在第 52 周或之后达到方案所规定的治疗应答后，可允许 一亚组患者停药。如果未达到治疗应答而停用恩替卡韦，则停药后发生 ALT 复 燃的概率可能更高。本品上市后的临床使用中报告有以下不良反应。鉴于该不良反应为自发报告， 人数不详，故不能可靠地评估该不良反应的发生频率或与本品暴露量之间的因果关 系。 免疫系统失调：类过敏反应。 皮肤和皮下组织的不良反应： 脱发，皮疹。 代谢及营养障碍：有乳酸酸中毒报道，多和肝功能失代偿或其他严重疾病或药 物暴露相关。肝功能失代偿期患者乳酸酸中毒的风险较高。 肝胆系统异常：氨基转移酶升高。

对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。

乙型肝炎严重急性恶化，HIV 和 HBV 合并感染患者，乳酸性酸中毒伴肝肿大有报告患者在停止乙肝抗病毒治疗(包括恩替卡韦)后，发生病情严重急性恶化。对停止乙肝抗病毒治疗的患者，应密切监测肝功能至少持续几个月。如有必 要，需重新开始抗病毒治疗。HBV合并感染HIV并且没有同时进行高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的患者， 不建议使用恩替卡韦，这是由于此部分患者使用恩替卡韦治疗时有可能会出现HIV 核苷逆转录酶抑制剂耐药。  有核苷类似物治疗后发生乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性，甚至死亡的病例报告。

肾功能不全的患者 肌酐清除率：50mL/min，包括血液透析或 CAPD 的患者，建议调整恩替卡韦的 给药剂量（见【用法用量】）。 肝移植受体患者 恩替卡韦治疗肝移植受体的安全性和有效性尚不清楚。如果认为肝移植受体需 要接受恩替卡韦治疗，其曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂，如:环孢 菌素或他克莫司的治疗，应在恩替卡韦给药前及给药过程中严密监测肾功能。（见 【药代动力学】) 耐药性和拉米夫定治疗失效患者的特别注意事项 HBV 聚合酶区的拉米夫定耐药位点突变可能会导致继发突变，包括恩替卡韦 耐药相关位点的突变。 少数拉米夫定治疗失效的患者在基线时就存在恩替卡韦耐药相关位点 rtT184、 rtS202 和 rtM250 的突变。拉米夫定耐药的患者随后发生恩替卡韦耐药的风险高于 11 无拉米夫定耐药患者。在拉米夫定治疗失效研究中，恩替卡韦治疗 1, 2, 3, 4 和 5 年 后，恩替卡韦基因型耐药的累积发生率分别为 6%, 15%, 36%, 47% 和 51%。 儿童患者 基线 HBV DNA ≥ 8.0 log10 IU/ml 的儿童患者中观察到的病毒学应答率（HBV DNA < 50 IU/ml）较低（参见【临床试验】国外临床试验 儿童患者）。只有当潜 在获益超过对儿童的风险（例如耐药）时，这些患者才应使用恩替卡韦。因为有些 儿童患者可能需要长期、甚至终生治疗慢性活动性乙型肝炎，要考虑到恩替卡韦对 未来治疗选择的影响。 患者须知 患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用 药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改 变治疗方法。 患者在开始恩替卡韦治疗前，需要进行 HIV 抗体的检测。应告知患者如果感 染了 HIV 而未接受有效的 HIV 药物治疗，恩替卡韦可能会增加对 HIV 药物治疗耐 药的机会 （见【警告】）。 使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播 HBV 的危险性。因 此，需要采取适当的防护措施。

目前尚无使用本品过量的相关报道。在健康人群中单次给药达40毫克或连续14天多次给药20mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行标准支持疗法。 单次给药1.0mg恩替卡韦后，4个小时的血液透析可清除约13%的恩替卡韦。

恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用本品。 目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。16岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性数据尚未建立。由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。

C级：

体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P450（CYP450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。 研究恩替卡韦与拉米夫定，阿德福韦和替诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。 由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。

中美上海施贵宝制药有限公司

86900842000483,86900842000292

微生物学 作用机制 本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至160μM。 抗病毒活性 在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑制50%病毒DNA合成所需浓度（EC50）为0.004μM。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50的中位值是0.026μM（范围0.01至0.059μM），而恩替卡韦对在细胞培养液中生长的1型人类免疫缺陷病毒（HIV）无临床相关活性（EC50>10μM）。 每天或每周一次使用本品能降低北美土拨鼠和鸭的肝炎病毒DNA水平(4至8个log10）。对5只北美土拨鼠的长期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韦（相当于人体1.0mg的剂量）能将其中的3只土拨鼠的病毒DNA保持在不可测水平（病毒DNA水平<200拷贝>70倍）。 临床研究 核苷类药物初治患者：81%的核苷类药物初治病人在口服恩替卡韦0.5mg/天48周后，病毒载量达到<300拷贝/mL。HBeAg阳性(AI463022研究，n=219)或HBeAg阴性(AI463027研究，n=211)的核苷类药物初治患者在治疗48周后，基因型分析结果表明HBV DNA多聚酶的基因没有发生与表型耐药相关的基因型变异。在AI463022研究中，有2名病人发生了病毒学反弹(HBV DNA从最低点上升1个log10)，但没有发现与恩替卡韦耐药相关的基因型或表型证据。 拉米夫定治疗失效的患者：22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韦1.0mg/天48周后，病毒载量达到<300拷贝/mL。对血清HBV DNA在可测出水平的病人进行基因型分析，结果表明在原先就有拉米夫定耐药变异(rtL180M和/或rtM204V/ I)的病人中，有7％(13/189)的病人在48周内出现rtI169，rtT184，rtS202和/或rtM250等位点与恩替卡韦耐药相关的置换变异。在这13名发生变异的病人中，有3名病人在48周之内发生了病毒学反弹(HBV DNA从最低点上升≥1个log10)，多数病人在48周之后发生了病毒学反弹。 交叉耐药 在抗乙肝病毒的核苷类似物药物中已发现有交叉耐药现象，在细胞试验中发现恩替卡韦对拉米夫定耐药（rtL180M和/或rtM204V/I）的病毒株的抑制作用比野生株减弱8至30倍。恩替卡韦对阿德福韦耐药性变异（HBV DNA多聚酶rtN236T或rtA181V变异）的重组病毒也完全敏感。体外试验显示，从拉米夫定和恩替卡韦都失效的病人中分离出来的病毒株，对阿德福韦敏感，但对拉米夫定依然保持耐药性。

遗传毒性：在人类淋巴细胞培养的实验中，发现恩替卡韦是染色体断裂的诱导剂。在Ames实验（使用伤寒杆菌、大肠埃希菌、使用或不用代谢激活剂）、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中，发现恩替卡韦不是突变诱导剂。在大鼠的经口给药微核实验和DNA修复实验中，恩替卡韦也呈阴性。 生殖毒性：在生殖毒性研究中，连续4周给予恩替卡韦，剂量最高达30 mg/kg，在给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0 mg/日的90倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的毒理学研究中，当剂量至人体剂量的35倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中，未发现睾丸的改变。 在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的剂量达200和16 mg/kg/日，即相当于人体最高剂量1.0 mg/日的28倍（对于大鼠）和212倍（对于家兔）时，没有发现胚胎和母体毒性。在大鼠实验中，当母鼠的用药量相当于人体剂量3100倍时，观察到恩替卡韦对胚胎-胎鼠的毒性作用（重吸收）、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并观察到额外的腰椎和肋骨。在家兔实验中，对雌兔的用药量为人体的1.0 mg/日剂量的883倍时，观察到对胚胎-胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的发生率增加。 在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的1.0 mg/日剂量的94倍未对后代产生影响。 恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。 致癌性：在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中，药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量（1.0 mg/日）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韦致癌性出现阳性结果。 在小鼠试验中，当剂量至人体剂量的3 - 40倍时，雄性和雌性小鼠的肺部腺瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雄性和雌性小鼠的肺部肿瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的3倍时，雄性小鼠肺部腺瘤和肿瘤发生率增加 ；当剂量至人体剂量的40倍时，雄性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤发生率增加。小鼠先出现肺细胞增生，继而出现肺部肿瘤，但给予本品的大鼠、狗和猴中并未发现肺细胞增生，这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属特异性。当剂量至人体剂量的42倍时，雄性小鼠的肝细胞肿瘤与混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雌性小鼠的血管性肿瘤（包括卵巢/子宫的血管瘤和脾脏的血管肉瘤）发生率增加。在大鼠的试验中，当剂量至人体剂量的24倍时，雌性大鼠的肝细胞腺瘤的发生率增加，混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率也增加。当剂量至人体剂量的35倍和24倍时，分别在雄性大鼠和雌性大鼠身上发现有脑胶质瘤。当剂量至人体剂量的4倍时，在雌性大鼠身上发现有皮肤纤维瘤。 目前尚不清楚本品啮齿类动物致癌性试验的结果能否预测本品对人体的致癌作用。

吸收 健康人群口服用药后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小时达到峰浓度（Cmax）。每天给药一次，6－10天后可达稳态，累积量约为两倍。 食物对口服吸收的影响 进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg本品会导致药物吸收的轻微延迟（从原来的0.75小时变为1.0－1.5小时），Cmax降低44－46%，药时曲线下面积（AUC）降低18－20%。因此，本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。 分布 药代动力学资料表明，其表观分布容积超过全身液体量，这说明本品广泛分布于各组织。体外实验表明本品与人血浆蛋白结合率为13%。 代谢和清除 在给人和大鼠服用14C标记的恩替卡韦后，未观察到本品的氧化或乙酰化代谢物，但观察到少量II期代谢产物葡萄糖醛酸甙结合物和硫酸结合物。恩替卡韦不是细胞色素P450(CYP450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。 在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末清除半衰期约需128－149小时。药物累积指数约为每天一次给药剂量的2倍，这表明其有效累积半衰期约为24小时。 本品主要以原形通过肾脏清除，清除率为给药量的62－73%。肾清除率为360－471mL/min，且不依赖于给药剂量，这表明恩替卡韦同时通过肾小球滤过和网状小管分泌。 特殊人群 性别：本品的药代动力学不因性别的不同而改变。 种族：本品的药代动力学不因种族的不同而改变。 老年人：一项评价年龄与本品药代动力学关系的研究（口服本品1.0mg）显示老年人的AUC较健康年轻人升高29.3％，这很可能是由于个体肾功能的差异所造成的。老年人的用药剂量参看肾功能不全者的剂量调节。 肾功能不全 在不同程度肾功能不全患者（无慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持续性便携式腹膜透析（CAPD）治疗的患者中，单次给药1.0mg本品后的药代动力学结果显示清除率随肌酐清除率的降低而下降。单次给药1.0mg本品4小时后，血液透析能清除约给药剂量的13%，给药7天后，CAPD治疗仅能清除约给药剂量的0.3%。 肝功能不全 在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh分级B或C）患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了单次给药1.0mg后恩替卡韦的药代动力学情况，肝功能不全患者与健康对照人群的恩替卡韦的药代动力学情况相似。因此，无需在肝功能不全患者中调节恩替卡韦的给药剂量。 肝移植后： 目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。在一个小型的研究中，在使用稳定剂量的环孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治疗HBV感染肝移植患者中，由于肾功能的改变，本品在体内的总量约为肾功能正常的健康人的两倍。肾功能的改变是导致本品在这些病人中浓度增加的原因。本品与环孢酶素A或他克莫司之间的药物动力学的相互作用尚未被评价。这些患者在肝移植前、移植中使用本品或在肝移植后使用免疫抑制剂如环孢酶素A或他克莫司的同时使用本品都有可能影响肾功能，故必须仔细评价患者的肾功能。 儿童用药：尚无儿童使用该药的药代动力学数据。

片剂

1.0mg;0.5mg

铝箔包装（药用铝箔，聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬 片），7片/盒， 28片/盒。

密封，15-30℃干燥处保存。

126.00元起

36个月

J05AF10

国药准字H20080798,国药准字H20052237

国家基本医疗保险和工伤保险药品