金赛药业 注射用重组人促卵泡激素说明书

Recombinant Human Follitropin Alfa for Injection

重组人促卵泡激素

主要成份：重组人促卵泡激素α。用中国仓鼠卵巢细胞经遗传工程生产的促卵泡激素。 赋形剂：蔗糖、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、蛋氨酸、吐温20、磷酸和氢氧化钠。

无菌、无热原的白色冻干粉。

1)不排卵（包括多囊卵巢综合症[PCOD]）且对枸橼酸克罗米酚治疗无反应的妇女。 2)对于进行超排卵或辅助生育技术，如体外受精-胚胎移植（IVF）、配子输卵管内转移（GIFT）和合子输卵管内移植（ZIFT）的患者，用果纳芬可刺激多卵泡发育。

使用本品应在具有治疗生殖问题经验的医生指导下进行。 本品用于皮下注射。冻干粉应在使用前用所提供的溶剂稀释。果纳芬5.5 μg (75 IU)不可与果纳芬的其它规格混合溶解。为了避免大体积注射，1 ml溶剂最多可溶解3瓶冻干粉。 果纳芬的用量根据尿源性的FSH用量制订，临床的使用证实了果纳芬的用量与目前使用的尿源性FSH制剂在每日剂量、用药方案和监测步骤均一致。然而，在以同样的用药方案进行的临床研究中比较果纳芬与尿源性的FSH，果纳芬以达到排卵效果的总剂量比尿源性FSH少，总疗程比尿源性的FSH短而表现出更好的疗效。已证实果纳芬单剂量和多剂量在剂量相同时生物等效。建议根据以下起始剂量开始治疗： 不排卵（包括多囊卵巢综合症[PCOD]）妇女： 果纳芬治疗的目的是使单个卵泡发育成熟，在注射hCG后该卵泡能释放出卵子。 果纳芬每日注射1次。有月经的患者，应在月经周期的前7日内开始治疗。 治疗应根据患者反应的不同而实行个体化方案。疗效可通过（i）超声波检查卵泡大小和/或（ii）雌激素水平来评价。常用的剂量从每日5.5~11 μg (75~150 IU) 促卵泡激素开始，如有必要每7或14天增加2.75 μg（37.5 IU）或5.5 μg（75 IU），以达到充分而非过度的反应。每日的最大剂量通常不超过16.5 μg（225 IU）。如果患者在治疗4周后反应不充分，此周期应予放弃，并且在下一次治疗时使用比上周期更高的起始剂量。 当达到满意的反应时，应在末次注射果纳芬24~48小时后一次性注射绒毛膜促性腺激素5000~10000 IU。建议患者在注射绒毛膜促性腺激素当日和次日进行性生活或进行宫腔内授精。 如果反应过度，应停止治疗，同时停用人绒毛膜促性腺激素（见注意事项）。 在下一个周期以较低剂量重新开始治疗。 体外授精和其它助孕技术前进行卵巢刺激以促进多卵泡发育的妇女： 通常超排卵方案从治疗周期第2或第3天开始，每日注射果纳芬11~16.5 μg（150~225IU）。以血清雌激素浓度和/或超声波监测，直到卵泡发育充分为止。根据患者反应调整剂量，日剂量通常不高于33 μg（450 IU）。患者一般会在治疗的第10日获得充分的卵泡发育（范围介于5~20日之间）。 在果纳芬末次注射24~48小时后，一次性注射剂量为10000 IU的人绒毛膜促性腺激素，以诱导卵泡的最终成熟。 目前常用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂降调节，以抑制内源性LH峰，达到控制LH基础水平的目的。常用的方案是：在GnRH激动剂治疗约2周后开始果纳芬治疗，然后二药同时使用直至卵泡发育充分。例如，在使用2周的激动剂后，前7天每天给予果纳芬11~16.5 μg（150~225 IU），然后根据卵巢反应调整剂量。 IVF经验表明，通常最初四次治疗的成功率保持稳定之后开始降低。 【自我皮下注射指导】 如果自我皮下注射果纳芬，请仔细阅读以下的说明： 如果进行本品的自我皮下注射，请仔细阅读以下说明： 1.洗手。尽可能保持双手及所用物品的清洁。 2.找一个清洁的区域，摆出所需要的每件物品：一瓶GONAL-f冻干粉，一支装有溶剂的注射器，两个酒精棉球，一个溶解药物用的针头，一个皮下注射用的细针头，锐利物容器。 3.准备注射液：除去GONAL-f药瓶和预装溶剂注射器的保护帽。将注射器按上溶解药物用的针头，把全部溶剂慢慢注入GONAL-f药瓶中。不要拔出注射器，轻轻旋转药瓶。切勿剧烈振摇。 4.待药物溶解（通常立即溶解）后，检查药液是否澄清或是否含有颗粒物。翻转药瓶，轻轻将药液吸回注射器中。（如果需要注射多瓶GONAL-f，就将药液注入其他药瓶中，直到将所有药瓶的药物溶解。如果除了GONAL-f之外还有促黄体激素α，可以将两者混合溶解后注射，也可以分别注射。将促黄体激素溶解后，抽回注射器中，再注入含有GONAL-f的药瓶中。待药物溶解后，再将药液抽回注射器中。如前所述进行颗粒物检查，如果药液不澄清不能使用。1 ml溶剂最多可以溶解三瓶冻干粉。） 5.换上细针头，排除气泡：如果注射器中有气泡，将注射器针头朝上，轻轻敲打注射器使所有气泡集中至顶部，推动针拴排出气泡。 6.立即注射：医生或护士会告诉您在哪里注射（例如腹部、股前方）。用酒精棉球涂擦所选的区域。将皮肤捏紧，以45~90 角将针头急速插入皮肤下进行注射。不要直接注入静脉内。轻轻推动针栓，尽量缓慢地注入全部溶液，然后立即拔出针头。用酒精棉球作圆圈动作，清洁皮肤。 7.处理用过的物品：注射完毕，立即将所有针头和空瓶倒入装锐利物用的容器中。用剩的药液应予以丢弃。

很常见（＞1/10） 1.卵巢囊肿； 2.轻度至重度的注射部位反应（疼痛、红肿、瘀血、肿胀和/或注射部位不适）； 3.头痛。 常见（1/100 -1/10） 1.轻至中度卵巢过度刺激综合症（见“注意事项”）； 2.腹痛和胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹泻、腹部痛性痉挛和气胀。 少见（1/1000-1/100） 严重卵巢过度刺激综合症（见“注意事项”）。 罕见（1/10000-1/1000） 卵巢扭转----OHSS并发症。 极罕见（＜1/10000） 1.血栓栓塞，通常与严重OHSS有关； 2.轻度全身过敏反应（红斑、皮疹、面部肿胀）。

在下列情况时禁用果纳芬： 1.对促卵泡激素α、FSH或赋形剂过敏 2.下丘脑和垂体肿瘤 3.非多囊卵巢疾病所引起的卵巢增大或囊肿 4.不明原因的妇科出血 5.卵巢、子宫、或乳腺癌 当不能达到有效反应时，果纳芬也应禁忌，例如： 1.原发性卵巢功能衰竭 2.性器官畸形不可妊娠者 3.子宫纤维瘤不可妊娠者

本品是一种强促性腺激素，能够引起中至重度的不良反应，只有充分了解不育症及其治疗的医生才可使用。 促性腺激素治疗需要住院一段时间并有医生和专业保健人员的参与，还应有适当的监控设施。对于女性，为了安全有效地使用GONAL-f，通常需要超声检查卵巢的反应，最好同时进行血清雌激素水平的检测。不同患者对FSH治疗的反应有个体间差异，某些患者对FSH的反应较差。与治疗目的相关的最低有效剂量对所有患者均适用。 果纳芬的自我注射只能在专家指导下，患者经过足够的训练才可进行。 本品的首次注射应在医疗监护下进行。 开始治疗前，应对夫妇双方进行不育方面的检查，以排除妊娠禁忌。特别要注意甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能不足、高泌乳素血症和垂体或下丘脑肿瘤。如存在这些情况应给予特殊治疗。 无论不排卵不育症治疗还是辅助生育技术，进行卵泡刺激的患者可能出现卵巢增大或过度刺激。严格按推荐剂量和方案进行治疗，并进行严密监测，可使这些不良反应的发生率降至最低。卵泡发育和成熟指数需要由有相关经验的医生来评价。 临床试验中给予促黄体激素 时，卵巢对GONAL-f的敏感性增加。如有必要，每7~14天间隔增加2.75 μg (37.5 IU)或5.5 μg (75 IU)。 尚未对GONAL-f/LH和人绝经期促性腺激素（hMG）进行直接比较。与历史数据的比较证明，使用GONAL-f/LH获得的排卵率与使用hMG相似。 卵巢过度刺激综合症 OHSS为不同于非并发性卵巢增大的医疗事件，它是一种自行加重的综合症。表现为卵巢显著增大、高血清性类固醇水平，以及血管渗透性增加，可导致胸腹膜积液，较少出现心包腔积液。 严重OHSS病例可见下列症状：腹痛、腹胀、严重的卵巢增大、体重增加、呼吸困难、少尿，以及胃肠道症状包括恶心、呕吐和腹泻。临床诊断中可出现低血容量症、血液浓缩、电解质失调、腹水、腹膜出血、胸腔积液、急性肺痛和血栓栓塞。 卵巢对促性腺激素的过度反应几乎不引起OHSS，除非给予人绒毛膜促性腺激素诱发排卵。因此当卵巢过度刺激综合症出现并以大的卵巢囊肿和易于破裂为特征时，为防止卵巢过度刺激停用人绒毛膜促性腺激素是明智之举，并建议患者禁止性生活或使用阴道隔膜至少4天。OHSS可能很快（24小时至数日）发展为一起严重的医疗事件，因此在给予hCG后应对患者进行至少两周的随访。 在辅助生育的治疗中，建议通过超声扫描和雌激素监测，把出现卵巢过度刺激综合症（OHSS）以及多胎妊娠的危险性减至最低。对于无排卵患者，当其血清雌激素水平＞900 pg/ml (3300 pmol/l)并有3个以上卵泡直径等于或超过14 mm时，卵巢过度刺激综合症和多胎妊娠的发生率增加；在辅助生育技术中，血清雌激素水平＞3000 pg/ml (11000 pmol/l)并有20个以上的卵泡直径等于或超过12 mm时，卵巢过度刺激综合症的发生率增加；当血清雌激素水平＞5500 pg/ml (20200 pmol/l)并且总卵泡数等于或超过40个时，就有必要放弃人绒毛膜促性腺激素的注射。 严格遵从果纳芬的推荐剂量和治疗方案并进行仔细的治疗监测，可使卵巢过度刺激和多胎妊娠的发生率降至最低。 在辅助生育技术中，排卵前抽吸所有的卵泡可能减少过度刺激的发生率。 如果怀孕，OHSS可能更严重并且持续时间会更长。OHSS通常在激素治疗停止后发生并于7~10天达到极限，可在月经开始后自行痊愈。 如果发生严重的OHSS，应停止用促性腺激素治疗，病人应住院并给予针对OHSS的特殊治疗。 多囊卵巢患者OHSS的发生率更高。 多胎妊娠 多胎妊娠可使母体和围产期不良反应增加。 使用果纳芬促排卵的患者多胎妊娠的发生率高于自然妊娠，大多数为双胎。为了最大限度地降低多胎妊娠发生率，建议严密监测卵巢反应。 对于正在进行辅助生育技术的患者，多胎妊娠的发生主要与植入胚胎的数量、质量以及患者的年龄有关。 开始治疗前必须告知患者多胎生育的潜在危险。 妊娠失败 进行促排卵或辅助生育技术患者妊娠流产的发生率较正常人群高。 异位妊娠 既往有输卵管病史的妇女无论自然受孕还是通过辅助生育技术受孕均可能发生异位妊娠。曾有报道，通过IVF异位妊娠的发生率为2~5%，普通人群为1~1.5%。 生殖系统肿瘤 在用多种药物进行不育症治疗的妇女中已有发生卵巢或生殖系统其它良性或恶性肿瘤的报道。尚未确定用促性腺激素治疗是否会增加不育妇女发生这些肿瘤的几率。 先天畸形 ART后出现先天畸形的几率可能比自然受孕稍高。认为这是由亲代特征（如母亲年龄、精子特征）和多胎妊娠造成的。 血栓栓塞 通常认为具有发生血栓危险因素如个人或家族病史的妇女，使用促性腺激素治疗可增加血栓的危险性。因此对于这些患者应权衡促性腺激素治疗的利弊。但需要注意的是，妊娠本身也会增加血栓栓塞发生的危险性。 【对驾驶和操作机器能力的影响】 尚未进行本品对驾驶和操作机械能力影响的研究。

本品过量的影响尚不清楚，但推测可能出现卵巢过度刺激综合症。

本品不用于妊娠妇女。临床上与促性腺激素一起使用时，卵巢过度刺激得到控制后没有致畸的危险性。如果妊娠期用药，临床数据不足以排除重组hFSH的致畸作用。但至今为止，尚未有特殊的致畸作用报道。动物实验中未见致畸作用。 本品不用于哺乳期妇女。哺乳期间，催乳素的分泌使卵巢刺激的预后很差。

X级：

在果纳芬治疗期间未见明显的药物不良相互作用。 同时使用果纳芬和其它促排卵药物（如绒促性素，枸橼酸克罗米酚）可能会提高卵泡的反应，而与促性腺激素释放激素（GnRH）同时使用时，因其诱导垂体脱敏则可能导致使卵巢充分反应所需的果纳芬剂量增加。 尚未有任何与果纳芬不相容药物的报导。除了促黄体激素α，本品不得与其它药物混合在一起使用。 GONAL-f可与促黄体激素α混合溶解后同时单次注射。因此应先溶解促黄体激素α，然后再溶解GONAL-f。

长春金赛药业有限责任公司

86903315000263

果纳芬是用中国苍鼠卵巢细胞经遗传工程产生的促卵泡激素。 对于女性，胃肠外使用促卵泡激素的最主要作用是产生成熟格拉夫卵泡。 临床试验中，在中心实验室测得的内源性LH血清水平＜1.2 IU/L的患者被定义为FSH和LH严重缺乏患者。但是，不同实验室LH测定的操作不同，应将这些因素考虑在内。

在广泛急性和慢性毒理研究（13周和52周）、致突变和动物研究（狗，大鼠，猴）中均未观察到显著改变。 分别以两种给药方式给兔子0.9%苯甲醇溶解后的药液及0.9%的苯甲醇：皮下注射可导致轻度出血及亚急性炎症；肌肉注射时出现轻微炎症和退行性改变。 对α-促卵泡激素损害生育能力已有报道，长期给予大鼠药理学剂量的α-促卵泡（≥40IU/kg/天）会降低大鼠的生育能力。 给予高剂量（≥5IU/Kg/天）的α-促卵泡激素会导致成活胚胎数量减少，但是没有致畸作用也不会导致难产，这与尿源性hMG相似。由于本品不用于孕妇，所以这些数据几无临床相关性。

静脉给药时，果纳芬分布于细胞外液间隙。初始半衰期约2小时，从机体清除的终末半衰期约1天。稳态时分布容积和总清除率各为10升和0.6 L/小时。促卵泡激素剂量的1/8经尿液排出体外。 皮下给药的绝对生物利用度约70%。重复给药3~4天，果纳芬累积3倍达到稳态。对内源性促性腺激素分泌受抑制的妇女尽管其黄体激素（LH）水平难以测量，果纳芬仍能有效地刺激卵泡发育和类固醇生成。

注射剂

5.5μg (75IU)

每盒装有一瓶冻干粉附带1支预装1ml溶剂的注射器及两个针头（一个用于溶剂药物、一个用于皮下注射）。 冻干粉装于带有橡胶塞（溴丁基橡胶）和flip-off铝帽的3 ml小瓶（I型玻璃）中；溶剂装于1 ml预装注射器（I型玻璃）中；两个针头为无菌包装。

于原包装中贮于25℃以下。置于儿童接触不到的地方。 开启并溶解后应立即一次性注射完毕。

24个月。

G03GA05

国药准字S20150007