恩华药业 盐酸度洛西汀肠溶片说明书

Duloxetine Hydrochloride Enteric-coated Tablets

盐酸度洛西汀

本品为肠溶片，除去包衣后显白色至类白色。

用于治疗抑郁症。

吞服，不要咀嚼和压碎。 1.起始治疗： 推荐本品的起始剂量为40mg/日（20mg一日二次）至60mg/日（一日一次或30mg一日二次），不考虑进食情况。现有的临床研究数据未证实剂量超过60mg/日将增加疗效。 2.维持/继续长期治疗： 一般认为抑郁症的急性发作需要数月或更长时间的药物治疗，但尚没有充足的试验资料来确定患者应该连续服用度洛西汀治疗达多长时间。对此类患者，应对其接受维持治疗的必要性以及相应所需的剂量作定期评估。 3.特殊人群 1）肾脏功能受损患者的用量-对于晚期肾脏疾病（需要透析的）患者，或有严重肾脏功能损害（估计肌酐清除率< 30ml/min的）患者，建议不用本品（见【药理毒理】）。 2）肝功能不全的患者的用量-建议有任何肝功能不全的患者避免服用本品（见【药理毒理】和【注意事项】）。 3）老年患者的用量-对于老年患者，建议不必根据年龄调整剂量。与任何药物一样，治疗老年患者时应该慎重。在老年患者中个体化调整剂量时，增加剂量时应该额外小心。 4）对妊娠后三个月的女性患者的治疗-在妊娠后三个月内接触SSRls或SNRls（五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）的新生儿，产生的并发症会导致住院时间延长、需要呼吸支持和管道喂食（见【注意事项】）。当孕期女性用度洛西汀治疗时，在妊娠后三个月.医生应对治疗的潜在风险和收益进行认真的评价。医生应考虑在妊娠晚期逐渐减少度洛西汀的用量。 4.度洛西汀停药： 已有报道本品及其他SSRls和SNRls药物的停药反应（见【注意事项】）。停药时应对这些症状进行监测。建议尽可能的逐渐减药，而不是骤停药物。由于减少药物剂量或停药而引起了无法耐受的症状时，可以考虑恢复使用以往的处方剂量。随后再以更慢的速度减药。 5.与单胺氧化酶抑制剂（MAOI）间的换药： MAOI停药后至少14天才可以开始本品的治疗。本品停药后至少5天才可以开始MAOI的治疗（见【禁忌】和【警告】）。

空腹或餐后服用均可。整粒吞服，不可嚼碎和压碎。

恶心、镇静、嗜睡、失眠和头晕。

1.过敏：本品禁用于已知对度洛西汀或产品中任何非活性成份过敏的患者。 2.单胺氧化酶抑制剂：禁止与单胺氧化酶抑制剂（MAOI）联用。（见警告） 3.未经治疗的窄角型青光眼: 临床试验显示，度洛西汀有增加瞳孔散大的风险，因此，未经治疗的窄角型青光眼患者应避免使用度洛西汀。

儿童青少年的自杀-在儿童青少年抑郁症和其他精神疾病中的短期研究提示，抗抑郁药增加自杀观念和自杀行为（自杀）的风险，如果考虑在儿童青少年中使 用度洛西汀或其他抗抑郁药，必须权衡这个风险与临床需要。已经开始治疗的患者，应密切观察其是否有临床症状恶化、自杀或异常的行为改变。应该建议家庭成员 及照料者加强对患者的密切观察，并和处方医生加强沟通。度洛西汀未被批准用于儿童患者（见警告和注意事项，儿童用药）。 综合分析急性期安慰剂对照试验（总计24个试验包括4400例患者），9种抗抑郁药（SSRls和其它抗抑郁药）治疗儿童青少年抑郁症、强迫症或其 他精神障碍，结果显示这些接受抗抑郁药治疗的儿童青少年，在治疗的前几个月内，自杀观念和自杀行为（自杀）这样的不良事件风险明显增加。在接受抗抑郁药治 疗的病人中这些不良事件的平均风险为4%，是安慰剂治疗者风险（2%）的两倍。这些试验中未发生自杀事件。 病情恶化和自杀风险-成年、儿童抑郁症患者，无论是否接受抗抑郁药物治疗，都可能发生抑郁症状恶化和/或出现自杀观念与自杀行为（自杀）或行为的异 常改变，在病情显著缓解前这种风险将持续存在。长期以来认为在某些特定人

肝功能不全者、严重肾功能不全者、嗜酒者、孕妇、哺乳期妇女、25岁以下患者一般不推荐使用本品。严重抑郁状态患者用药需谨慎，用药初期严密监控，及时发现心境异常及可能发生的自杀倾向。慎用于胃肠道排空慢、肾功能不全、有体位性低血压或晕厥病史者、躁狂或有躁狂病史者、癫痫或癫痫病史者、有自杀观念的成人。因可产生镇静作用，服药期间，不要从事注意力高度集中的机械操作、高空作业及驾驶。

在人体度洛西汀过量研究的资料很有限，截至到2003年10月，上市前的临床资料中未报道有致死性急性药物过量病例；有报道度洛西汀（300-1400mg）单独或与其他药物合用中有4例非致死性急性药物过量。 药物过量的处理： 度洛西汀无特异拮抗剂，急性药物过量的治疗主要是一般治疗，与其他药物过量处理相似。保持气道通畅、吸氧和通风，监测心率和生命体症，不推荐催吐，对服药不久或仍有症状者如需要可在适当气道保护下插大孔胃管。 活性炭可用于减少度洛西汀在胃肠道吸收，已有研究显示活性炭可以减少AUC和Cmax，减少幅度约1/3，由于本品分布容积大，强制利尿、透析、输血、交换输液效果不明显。 处理药物过量时应考虑服用多种药物，特别注意正在或最近服用度洛西汀的患者摄人过量TCA，这类患者的三环类及其活性代谢产物累积可能加重临床症状，需要延长密切观察时间（见【注意事项】，【药物相互作用】）。如有治疗药物过量之外的表现，医生应考虑与中毒控制中心联系医生手册中列有注册中毒控制中心的联系电话。

妊娠： 由于缺乏足够的、设计良好的孕期女性对照研究，因此，只有在权衡对胎儿潜在的受益超过风险时，才考虑在母孕期使用度洛西汀。 非致畸效应-新生儿在妊娠中期三个月暴露于SSRls和SNRls（五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）后，产生的并发症会导致住院时间延长、需要呼吸支持和管道喂食。这些并发症在出生后会立即发生。已有的临床发现包括呼吸窘迫、紫绀、呼吸暂停、癫痫发作和体温不稳、喂养困难、呕吐、低血糖症、肌张力不全、肌张力增高、反射亢进、震颤、反应过度、易怒、哭闹不止。这些情况或者是SSRls和SNRls的直接毒性作用所致或者可能是药物的戒断反应。应当注意的是，在某些病例中，其临床表现与五羟色胺综合征一致（见警告，单胺氧化酶抑制剂）。当妊娠女性在妊娠晚期三个月接受度洛西汀治疗时，医生应对治疗的潜在风险和获益进行认真地评价（见【用法用量】）。 哺乳期大鼠应用度洛西汀后，度洛西汀和/或其代谢物会分泌到乳汁中。度洛西汀和/或其代谢产物能否分泌到人类的乳汁中尚不明确，但不推荐哺乳期应用度洛西汀。对于儿童患者的疗效和安全性尚不清楚（见警告）。如果考虑在儿童青少年中使用度洛西汀，必须权衡潜在的风险和临床需要。国外文献报道：在度洛西汀治疗抑郁症（MDD）临床研究的2418例患者中，5.9%（143）为65岁以上年龄的患者。这些患者和年轻患者间未观察到安全性和疗效方面的显著差异，其他临床方面的报告也没有，发现老年人群和年轻人之间的明显差异，但不能排除某些老年患者的敏感性增高。

C级：

1.可能影响度洛西汀的其他药物： 度洛西汀的代谢与CYPIA2和CYP2D6有关。 CYPlA2抑制剂——度洛西汀与氟伏沙明（强CYPIA2抑制剂）联合应用于男性受试者（n=14）时，度洛西汀AUC增加超过5倍，Cmax增加约2.5倍，T1/2增加约3倍，其他对CYPIA2代谢有抑制作用的药物包括：西米替丁，喹诺酮抗生素类例如环丙沙星，依诺沙星。 CYP2D6的抑制剂-由于CYP2D6参与度洛西汀的代谢，所以合并使用度洛西汀和强CYP2D6抑制剂时，盐酸度洛西汀的药物浓度将会增加。（见【注意事项】项下药物相互作用） 联合应用苯三氮卓类药物的研究： 劳拉西泮-稳态浓度的度洛西汀（60mg Q 12hrs）与劳拉西泮（2mg Q 12hrs）合用时，度洛西汀的药代动力学不受联合用药的影响。 替马西泮-稳态浓度的度洛西汀（ 20mg qhs）与替马西泮（30mg qhs）合用时，度洛西汀的药代动力学不受联合用药的影响。 2.度洛西汀可能影响的其他药物： 通过CYPIA2代谢的药物-体外药物相互作用研究显示，度洛西汀对CYPIA2活性无诱导作用。因此，虽然未进行有关酶诱导作用的临床研究，预计 不会因为酶诱导作用而使CYPIA2底物（例如茶碱、咖啡因）的代谢增加。虽然体外研究显示度洛西汀是CYPIA2抑制剂，但是度洛西汀（60mg每日两 次给药）与作为CYPIA2底物的茶碱联合使用时，茶碱的药代动力学没有明显变化。因此，度洛西汀对CYPIA2底物的代谢不可能产生有临床意义的明显影响。 通过CYP2D6代谢的药物-度洛西汀是CYP2D6中度抑制剂，能够增加经CYP2D6代谢药物的AUC和Cmax。（见【注意事项】）。因而联合使用度洛西汀和其他主要经该酶代谢，并且治疗剂量狭窄的药物时，应该谨慎。（见【注意事项】项下药物相互作用） 通过CYP2C9代谢的药物-体外研究显示度洛西汀对CYP2C9酶的活性无抑制作用。因而，虽然未进行相关的临床研究，预计度洛西汀对CYP2C9酶底物的代谢无抑制作用。 通过CYP3A代谢的药物-体外研究结果显示度洛西汀对CYP3A酶的活性无抑制和/或诱导作用。因而，虽然未进行相关的临床研究，预计度洛西汀对CYP3A酶底物（例如口服避孕药和其他甾体药物）不会因为酶诱导和/或抑制而产生代谢增强或抑制。 通过CYP2C19代谢的药物-体外研究结果显示治疗浓度的度洛西汀对CYP2C19酶活性无抑制作用。虽然未进行相关的临床研究，预计度洛西汀对CYP2C19酶底物的代谢无抑制作用。 血浆蛋白结合的药物-因为度洛西汀与血浆蛋白高度结合，正接受其他高血浆蛋白结合药物治疗服用度洛西汀时，可能会增加其他药物的游离浓度，由此可能导致发生药物不良反应。 3.度洛西汀可能与下述药物存在临床相互作用： 1）酒精：如果度洛西汀和饮酒间隔几个小时，其峰浓度会重合，度洛西汀不会增加酒精导致的精神和运动技能的损害。 度洛西汀临床试验数据库中显示，有三例经度洛西汀治疗的患者出现肝损害，有梗阻的迹象，表现在ALT和总胆红素水平上升，这三例患者均有间断、大量的酒精应用，可能是导致该后果的原因（见【注意事项】，肝毒性）。 2）中枢神经系统（CNS）药物：考虑到度洛西汀主要作用于中枢神经系统，因此与其他作用于中枢神经系统的药物合用或换用其他作用于CNS药物包括作用机制相似的药物时，应慎重。 3）与影响胃酸药物可能的相互作用：度洛西汀的肠溶衣会保护其到达pH值超过5.5的胃脑道部分才开始溶 解。在极酸性环境中，肠溶衣遭到破坏，度洛西汀会水解形成萘酚。建议度洛西汀慎用于慢性胃排空障碍（如一些糖尿病患者）患者。增加胃肠道pH值的药物会导 致度洛西汀的提前释放。但是，将度洛西汀与含有铝和镁的抗酸剂（ 5lmEq）合用，或者与法莫替丁合用，应用40mg的口服剂量，度洛西汀的吸收速率和吸收程度没有受到影响，度洛西汀与质子泵抑制剂合用是否会影响其吸 收尚不清楚。 4）单胺氧化酶抑制剂：见禁忌和警告。

江苏恩华药业股份有限公司

86901435000187

药理作用度洛西汀是一种选择性的5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SSNRI）。度洛西汀抗抑郁与中枢镇痛作用的确切机制尚未明确，但认为与其增强中枢神经系统5-羟色胺与去甲肾上腺素功能有关。 临床前研究结果显示，度洛西汀是神经元5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取的强抑制剂，对多巴胺再摄取的抑制作用相对较弱。体外研究结果显示，度洛西汀与多巴胺能受体、肾上腺素能受体，胆碱能受体、组胺能受体、阿片受体、谷氨酸受体、CABA受体无明显亲和力。度洛西汀不抑制单胺氧化酶。

1.遗传毒性：度洛西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞正向基因突变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成（UDS）试验、中国仓鼠骨髓细胞姊妹染色单体交换试验、小鼠微核试验结果均为阴性。 2.生殖毒性： 1）雌性或雄性大鼠在交配前和交配中经口给予度洛西汀剂量达45mg/kg/天（根据mg/㎡推算，相对于人最大推荐剂量60mg/天（MRHD）的7倍），未见对交配或生育力的影响。 2）大鼠和家兔致畸敏感期经口给与度洛西汀可达45mg/kg/天（根据mg/㎡推算，大鼠和家兔分别相当于MRHD的7倍和15倍），可见胎仔体重降低，未见致畸作用。无影响剂量为10mg/kg/天（根据mg/㎡推算，大鼠和家兔分别相当于MRHD的2倍和3倍）。 3）大鼠围产期经口给与度洛西汀可达30mg/kg/天（根据mg/㎡推算，大鼠相当于MRHD的5倍）时，幼仔出生后l天存活率、出生时和哺乳期体重下降，无影响剂量为lOmg/kg/天。在剂量为30mg/kg/天时，幼仔出现行为改变，表现为反应性增高，如对噪音惊吓反应增强、自主活动减少。子代断奶后的生长和生殖行为未见不良影响。 3.致癌性：大鼠和小鼠掺食法给予度洛西汀2年。雌性小鼠在度洛西汀剂量为140mg/kg/天（根据mg/㎡推算，相当于MRHD的11倍）时，可见肝细胞腺瘤和肝细胞癌的发生率增加，无影响剂量为50mg/kg/天（根据mg/㎡推算，相当于MRHD的4倍）。雄性小鼠在度洛西汀剂量为lOOmg/kg/天（根据mg/㎡推算，相当于MRHD的8倍）时，未见肿瘤发生率增加。雌性大鼠和雄性大鼠在度洛西汀剂量分别为27和36mg/kg/天（根据mg/㎡推算，分别相当于MRHD的4倍和6倍）时，未见肿瘤发生率增加。

国外文献报道：度洛西汀肠溶胶囊消除半衰期大约为12小时（变化范围为8-17小时），在治疗范围之内其药代动力学参数与剂量成正比，一般于服药3天后达到稳态血浆浓度。度洛西汀主要经肝脏代谢，涉及两种P450酶：CYP2D6和CYPIA2。 1.吸收和分布：口服盐酸度洛西汀肠溶胶囊吸收完全，平均滞后2小时，药物开始被吸收（TLag），口服6小时后度洛西汀达到最大血浆浓度（ Cmax）。进食不影响Cmax，但是将延迟达峰时间6-10小时，略微降低吸收程度，约10%。晚间一次服药与晨间一次服药相比，度洛西汀的吸收滞后3小时，表观消除增加1/3。表观分布容积为1640升。度洛西汀与人体血浆蛋白有高度亲和性（>90%），主要与白蛋白和α-酸性糖蛋白结合。目前还未评价度洛西汀和其他高蛋白结合药物之间是否有药物相互作用，肝或肾功能不全不影响度洛西汀的血浆蛋白结合。 2.代谢和排泄： 口服给予C14标记的度洛西汀以确定其人体内生物转化和降解。血浆中的度洛西汀仅占总放射标记物的3%，提示度洛西汀代谢广泛，代谢产物多。度洛西汀主要的生物转化途径包括结合后萘基环氧化以及进一步氧化。体外试验中CYP2D6和CYPIA2都可催化萘基环氧化，血浆中的代谢产物包括葡萄糖醛酸结合的4-羟基度洛西汀、硫酸结合的5-羟基6-甲氧基度洛西汀。尿中分离出多种其他代谢产物，有’些仅出现在小的消除代谢旁路中。尿液中仅有少量未经代谢的盐酸度洛西汀原形（约占口服剂量的1%），大部分（约占口服剂量的70%）以盐酸度洛西汀代谢产物形式经尿液排出，大约20%经粪便排出。 3.特殊人群 1）性型：度洛西汀在男性、女性中的半衰期相似，不同性别无需调整剂量。 2）生数：比较健康老年女性（65-77岁）与健康的中年女性（32-50岁）单次口服40mg度洛西汀后的药代动力学，其Cmax无差异，但老年女性的血药浓度一时间曲线下面积（AUC）稍高（约25%），并且半衰期延长4小时。人群药代动力学分析提示：从25至75岁中，年龄每增加1岁，药物清除率下降约1%。但是年龄作为一个预测因素，仅能解释患者间个体变异的很小部分。无须根据年龄调整剂量。（见【用法用量】）。吸烟-吸烟者盐酸度洛西汀的生物利用度（ AUC）减少约1/3。不推荐吸烟者调整剂量。（见【用法用量】）。 3）种族：尚未进行专门的药代动力学研究，探讨不同种族的药代动力学特征。 4）肾功能不全： 关于度洛西汀对终末期肾脏疾病（ESRD）患者影响的数据非常有限。单次口服60mg度洛西汀后，接受长期间歇性血液透析的终末期肾病患者，其Cmax和AUC值比肾功能正常的人群增加约100%然而两者消除半衰期近似。 大部分经尿液排出的主要循环代谢产物为葡萄糖醛酸结合的4-羟基度洛西汀、硫酸结合的5-羟基6-甲氧基度洛西汀，其AUC大约升高7-9倍，—预计多次口服药物后增加会更明显。因此，不推荐终末期肾病的患者（需要透析者），或严重肾功能损害（估计肌酐清除率（CrCL）<30mUmin）者，使用度洛西汀。（见【用法用量】）。人群药代动力学分析显示，轻度到中度肾功能障碍（肌酐清除率（ CrCL） 30-80ml/min）者，对度洛西汀的表观清除无显著影响。 5）肝功能不全：临床上明显的肝功能不全患者，度洛西汀的代谢和清除率均下降。单次口服20mg度洛西汀后，6名中度肝功能不全肝硬化的患者（Child-Pugh B级）与年龄、性别相当的健康人群相比，平均血浆清除率为后者的15%，平均AUC较后者增加5倍。虽然肝硬化患者的Cmax与肝功能正常者近似，但是，前者半衰期延长3倍。（见【注意事项】）。不推荐度洛西汀用于治疗有任何肝功能不全的患者（见【用法用量】）。

片剂。

20mg（以度洛西汀计）。

1.铝塑包装，10片/板×1板/盒；2.铝塑包装，10片/板×2板/盒。

密封，置阴凉处（不超过20℃）保存。

110.44元

24个月。

N06AX21

国药准字H20130056

国家基本医疗保险和工伤保险药品